Меню Рубрики

Анемия связанная с нарушением регуляции кроветворения

Регуляция кроветворения неодинакова на разных его ступенях. Стволовые клетки и ранние клетки – предшественницы гемопоэза контролируются посредством близкодействующей регуляции, которая обеспечивается за счет непосредственного взаимодействия с соседними кроветворными клетками и клетками стромы костного мозга. Поздние клетки-предшественницы регулируются гуморальными факторами.

Увеличение и разделение стволовых клеток находятся под воздействием как стромальных клеток (образующих строму органа), так и кроветворных клеток – ближайшего потомства стволовой клетки, – и клеток лимфатической и макрофагальной природы.

При облучении костного мозга в дозах ниже 5 Гр в крови наблюдается абортивный подъем лейкоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов, который отодвигает окончательное восстановление состава периферической крови на более поздний срок по сравнению со сроками восстановления после облучения костного мозга в более высоких дозах. Очевидно, уцелевшие после облучения ранние клетки-предшественницы создают абортивный подъем показателей периферической крови, временно обеспечивают кроветворение и своим существованием задерживают появление кроветворения из стволовой клетки, которое приходит на смену абортивному.

В регуляции размножения ранних полипотентных и унипотентных клеток-предшественниц немаловажное значение имеет их взаимодействие с Т-лимфоцитами и макрофагами. Данные клетки действуют на клетки-предшественницы с помощью продуцируемых ими факторов – веществ, содержащихся в мембране и отделяющихся от нее в виде пузырьков при тесном контакте с клетками-мишенями.

Из регуляторов ранних клеток – предшественниц красного ряда особый интерес представляет бурст-промоторная активность (БПА). БПА обнаруживается уже при печеночном кроветворении у плода, но в основном ее роль проявляется в эритропоэзе взрослого. Стимулирующим действием на БОЕ-Э незрелые колонии обладают преимущественно костномозговые макрофагальные элементы, используемые в культуре в низкой концентрации, тогда как высокая концентрация этих клеток ведет к препятствию размножения бурстобразующих единиц.

Влияние моноцитарно-макрофагальных элементов на клетки красного ряда разнообразно. Так, макрофаги являются одним из основных экстраренальных (располагающихся вне почек) источников эритропоэтина. У плода эритропоэтин выделяют купферовские клетки печени. У взрослого купферовская клетка вновь начинает продуцировать эритропоэтин в условиях регенерирующей печени.

Для красного ряда характерно постепенное нарастание чувствительности к эритропоэтину, основному гуморальному регулятору эритропоэза, от ранних клеток-предшественниц к поздним.

Гипоксия – снижение кислорода в тканях – стимулирует выработку эритропоэтина. Постоянная или кратковременная гипоксия в эксперименте на мышах с имплантированной диффузионной камерой вела к повышенной пролиферации БОЕ-Э незрелых [Harigaya et al., 1981]. В то же время опыты с гипоксией у обезьян в гипобарической камере показали значительное повышение у них HbF-содержащих эритроцитов в крови.

Гипоксия является следствием снижения уровня кислорода во внешней среде (при подъеме на большую высоту), дыхательной недостаточности при поражении легочной ткани, повышенного потребления кислорода (например, при тиреотоксикозе).

Увеличенная потребность в кислороде, ведущая к повышению уровня эритропоэтина, наблюдается при различных формах анемий. Однако продукция эритропоэтина и ответ на него эритропоэза неоднозначны при разных формах анемии и зависят от множества факторов. Например, значительное повышение эритропоэтина при апластической анемии в сыворотке и моче больных, возможно, обусловлено не только потребностью в нем, но и его пониженным потреблением. Вместе с тем потребность в кислороде может быть и сниженной. Например, белковое голодание приводит к снижению метаболизма и потребности в кислороде и в связи с этим – к уменьшению продукции эритропоэтина и эритропоэза, что проявляется в первую очередь в резком уменьшении ретикулоцитов в крови. Другим состоянием со снижением эритропоэза вследствие уменьшения потребности в кислороде и снижения продукции эритропоэтина является длительная гиподинамия (например, постельный режим, особенно с опущенной головой). Данное изменение эритропоэза можно наблюдать при эритремии.

Развитие и широкое распространение метода культивирования костного мозга и крови в агаровой культуре позволили более детально изучить регуляцию растущей в этой культуре бипотенциальной колониеобразующей гранулоцитарно-моноцитарной клетки-предшественницы (КОЕ-ГМ). Для роста колоний этой клетки-предшественницы в культуре и ее дифференцировки нужны особый колониестимулирующий фактор – КСФ или колониестимулирующая активность – КСА. Только лейкозные гранулоцитарно-моноцитарные клетки-предшественницы, в частности клетки миелоидного лейкоза мыши, могут расти без этого фактора. КСФ вырабатывается у человека моноцитарно-макрофагальными клетками крови и костного мозга, клетками плаценты, лимфоцитами, стимулированными определенными факторами, эндостальными клетками.

КСФ представляет собой гликопротеин, он неоднороден по своему составу. Этот фактор состоит из двух частей: ЕО-КСФ (стимулирующего продукцию эозинофилов) и ГМ-КСФ (необходимого для продукции нейтрофилов и моноцитов). От концентрации КСФ зависит, продуцируются ли под его влиянием из одной клетки КОЕ-ГМ нейтрофилы или моноциты: для нейтрофилов необходима высокая концентрация КСФ, для моноцитов достаточно низкой концентрации.

Продукция КСФ зависит от стимулирующих или ингибирующих влияний клеток, моноцитарно-макрофагальной и лимфоцитарной природы. Моноцитарно-макрофагальные элементы продуцируют вещества, подавляющие активность КСФ. К таким веществам-ингибиторам относятся лактоферрин, содержащийся в мембране макрофагов, и кислый изоферритин. Макрофаги синтезируют простагландины Е, которые прямо ингибируют (подавляют) КОЕ-ГМ.

Т-лимфоциты также неоднородны в своем действии на КСФ и на КОЕ-ГМ. При истощении всех фракций Т-лимфоцитов в костном мозге и крови продукция КОЕ-ГМ повышается. При добавлении к такому костному мозгу лимфоцитов (но не Т-супрессоров) пролиферация КОЕ-ГМ повышается. Т-супрессоры костного мозга подавляют пролиферацию КОЕ-ГМ.

Таким образом, в норме продукция КСФ, КОЕ-ГМ и ее потомства регулируется по системе обратной связи: одни и те же клетки являются и стимуляторами, и ингибиторами своей продукции.

Основная масса клеток-предшественниц (которые составляют ничтожный процент от общего количества миелокариоцитов) производится «на всякий случай» и погибает неиспользованной. Однако само по себе постепенное повышение чувствительности к поэтинам позволяет отвечать дозированным увеличением необходимой в данный момент продукции. Если кровопотеря невелика, то в кровь выбрасывается дополнительно немного эритропоэтина, концентрация которого достаточна лишь для стимуляции КОЕ-Э. При тяжелой аноксии выброс эритропоэтина будет увеличен, и его концентрации хватит для стимулирования уже и более ранних предшественников эритропоэза, что позволит увеличить конечную продукцию эритроцитов на 1–2 порядка.

Сходная картина наблюдается в гранулопоэзе. Содержание нейтрофилов и моноцитов в крови регулируется в основном колониестимулирующим фактором, большое количество которого ведет к повышению продукции нейтрофилов, а малое – к моноцитозу. Накопление моноцитов, в свою очередь, способствуя выработке простагландинов, изоферритина, подавляет продукцию колониестимулирующего фактора, и уровень нейтрофилов в крови снижается.

источник

Нарушения эритропоэза, приводящие к формированию анемий, различны. Поэтому анемии этой группы, имея один общий признак (они гипорегенераторные или даже арегенераторные), значительно различаются по другим характеристикам.

Анемии в результате снижения пролиферации клеток красной крови.

Причины снижения пролиферации клеток красной крови разнообразны:

а) это могут быть генетические дефекты стволовых клеток или ранних предшественниц эритропоэза, дефекты системы Т-лимфоцитов или их регулирующих взаимоотношений со стволовой клеткой. Это приводит к возникновении, так называемых идиопатических апластических анемий. В результате аплазии костного мозга может иметь место снижение продукции всех клеток крови (панцитопения) или преимущественное уменьшение пролиферации элементов красного ростка;

б) эритропоэз может стать неэффективным в результате дизэритропоэза. Так называют случаи, когда патология касается механизмов деления ядра. Дизэритропоэтические анемии могут быть наследственными и приобретенными, например, при гемобластозах. Образующиеся многоядерные клетки гемоглобинизируются, но погибают, как правило, уже в костном мозгу Пролиферация красного ростка компенсаторно усиливается, но безуспешно. В результате неэффективности эритропоэза наступает анемия;

в) нарушение регуляции эритропоэза также может приводить к уменьшению образования эрироцитов. Это встречается при хронической почечной недостаточности, когда снижается продукция эритропоэтинов, но образуются и задерживаются в организме ингибиторы; в случаях гиперплазии селезенки, а также при гипофункции мужских половых желез, щитовидной и пара щитовидной желез, недостатке глюкокортикоидов. Регулярно снижается продукция эритропоэгинов, если уменьшается у человека потребность в кислороде, например, из-за резкого ограничения мышечной работы при строгом постельном режиме, у космонавтов в невесомости, в связи со снижением обмена веществ при белковом голодании. В случае патологии иммунной системы, например, при опухоли виолочковой железы в организме могут возникать антитела против эритропоэтинов, что нарушает регуляцию эритропоэза. Г-лимфоциты могут направить дифференцировку стволовых клеток на путь лейкопоэза, уменьшив эритропоэз. Это бывает при сепсисе, при тяжелых гнойных процессах, при некоторых инфекционных заболеваниях;

г) повреждение кроветворной ткани может быть вызвано лучевыми воздействиями, метастазами опухолей, туберкулезными бугорками, применением цитостатических препаратов, сульфаниламидов, салицилатов, барбитуратов и др., а также веществами производственного характера (бензол, бензин, четыреххлористый углерод и мн. др.) и применяемыми в сельском хозяйстве ядохимикатами, токсинами некоторых бактерий и плесеней.

Одни из названных факторов оказывают прямое повреждающее действие на костный мозг, другие выступают: гаптены. Адсорбция последних на ядерных предшественниках эритроцитов или стволовых клетках приводит к повреждению костного мозга в результате иммунологической реакции с образующимися в организме антителами. Встречается семейная предрасположенность к поражениям, связанным с применением фармакологических препаратов. Анемии в результате тяжелых повреждений костного мозга тоже часто называют апластическими. В этих случаях имеется в виду не недоразвитие ткани, а резкое снижение ее регенераторных возможностей из- за повреждений. Костный мозг подвергается злокачественному перерождению при гемобластозах.;

д) уменьшение образования клеток может быть также результатам истощения костного мозга из-за длительного перенапряжения его функции, например, при хроническом гемолизе.

Характеристики анемий, возникающих в результате уменьшения пролиферации клеток.

По типу эритропоэза анемия нормоиитарная (нормобластическая). В зависимости от степени снижения эритропоэза гипорегенераторная или даже арегенераторная (апластическая). По насыщенности эритроцитов гемоглобином, как правило, нормохромная. Апластическая анемия, как правило, гиперсидеремическая. т.к. железо остается в крови из-за снижения его использования. Поэтому’ увеличивается количество сидероцитов и сидеробластов в крови и костном мозге. Пойкилоцитоз резко выражен, но он неспецифичен.

В случае повреждения костного мозга вместе с нарушением эритропоэза снижается количество гранулоцитов и тромбоцитов.

Принципы терапии

Необходимо прежде всего установить причину снижения эритропоэза у конкретного больного и лечение проводить, учитывая степень тяжести анемии. Например, анемия, возникающая на основе нарушения регуляции эритропоэза, как правило, бывает нерезко выраженной и констатируется лишь при лабораторном исследовании, в том числе в порядке диспансерного наблюдения. Анемия гипорегенераторная нормохромная часто возникает того, как появятся отчетливые клинические лризнаки заболевания, приводящего к нарушению регуляции гемопоэза (патология почек, печени, нервной и эндокринной системы).

Анемия может быть доклиническим проявлением также многих интоксикаций, хронических лучевых воздействий, гемобластозов и др. Поэтому эти лица нуждаются в углубленном обследовании и изучении их анамнеза, предшествовавшего лечения, условий труда и быта, т.е. в уточнении диагноза. В дальнейшем проводится лечение основного заболевания, устранение фактора, нарушившего эритропоэз в конкретном случае и стимуляция кроветворения посредством, например, введения глюкокортикоидов и андрогенов.

В случае тяжелых повреждений костного мозга может быть необходимо возмещение дефицита клеток, если он очень велик, путем переливания эритроцитарной массы. При этом необходимо назначение препаратов для усиления выведения создающеюся избытка железа из организма (например, десферала). В случаях крайне тяжелого повреждения кроветворной ткани неиммунологической природы делают пересадку костного мозга. В случае тяжелых иммунологических повреждений костного мозга применяют лечение иммунодепрессантами, глюкокортикоидами.

Анемии в результате уменьшения образования гемоглобина

Причины уменьшения синтеза гемоглобина

Это может быть нарушение синтеза гема или недостаток белка. Нарушение синтеза гема является следствием или неспособности использовать (ахрезня) железо или дефицита его в костном мозге.

Она является результатом уменьшения синтеза порфиринов или нарушения включения железа в порфириновое кольцо. Блокада на пути синтеза протопорфирина может быть результатом генетического дефекта обеспечивающих его ферментов. Встречается это чаще у мальчиков и молодых мужчин, т.к. дефект наследуется сцепленно с полом.

Такое нарушение может быть связано и с дефицитом витамина B12. К возникновению его существует генетическая предрасположенность, которая может выявиться при лечении препаратами-антагонистами витамина В12 (изониазид, циклосерин, левомицетин).

Блокада гемсинтетазы (фермента, включающего железо в пор-фириновое кольцо) также можег быть как наследственной, так и при обретенной, например, вызванной отравлением свинцом.

В случаях синтеза гема эритроциты не насыщаются гемоглобином, а железо неиспользованное остается в эритроцитах и в плазме, где его содержание возрастает в два-три раза. Избыток его откладывается в тканях и формируется гемохроматоз.

Дефицит железа в костном мозге

Дефицит железа в костном мозге уменьшает синтез гема наиболее часто. Причин возникновения дефицита железа в костном мозге много.

Понимание этого вопроса облегчается при рассмотрении основных звеньев обмена железа.

Железо всасывается, соединяясь в стенке кишечника с белком апоферритином, который передает железо в кровь на специальный белок трансферрии. Последний отдает его, в первую очередь, в костный мозг, во вторую — тканям на синтез железосодержащих ферментов (цитохромов, каталазы, пероксидазы). Остальная часть железа депонируется в печени и селезенке в связи со специальным белком. По мере надобности оно из депо мобилизуется в кровь. Мобилизация и отдача в костный мозг из крови может быть нарушена из-за генетических дефектов ферритина или трансферрина. Тогда костный мозг будет испытывать недостаток железа, хотя в организме его вполне достаточно.

Чаше железа костному мозгу не хватает из-за его дефицита в организме.

Во-первых, это может быть следствием усиленного расхода при беременности, в период быстрого роста организма (у детей первого- второго года жизни и у подростков), при инфекционных заболеваниях в результате повышенно!, расхода тканевых железосодержащих ферментов и в связи с усилением иммуногенеза и обмена веществ при лихорадке и др.

Во-вторых, дефицит может быть следствием повышенных потерь железа. Это имеет место при хронических даже мелких, но частых кровопотерях, на которые человек не обращает внимания или их не замечает (кровотечения менструальные, геморроидальные, из десен, гематурия и т.п.). Теряется железо также при лактации, В третьих, дефицит может создаваться из-за уменьшения всасывания железа в двенадцатиперстной кишке и тощей. Это может быть связано с патологией кишечника, в частности, например, при лучевых поражениях, т.к. кишечник очень чувствителен к ним. Кроме того, всасывание снижено при генетических дефектах транспортных белков (апоферритина и грансферрнна), при лихорадке, патологии желудка и нерациональном составе пищи.

Читайте также:  Диплом диагностика анемий у детей

Дело в гом, что в кишечнике всасывается, в основном, двухвалентное железо, а трехвалентное практически не всасывается. В слизистой тела желудка продуцируется специальный фактор, который препятствует превращению двухвалентного железа в трехвалентное. Продукция этого стабилизирующего фактора возрастает при повышении потребности организма в железе. Так организм регулирует всасывание железа. Атрофия слизистой желудка или резекция его лишают организм возможности усилить всасывание при повышении затрат. Соляная кислота на всасывание железа непосредственно не влияет. Но при ахилии всасывание железа может снизиться из-за недостатка стабилизирующего фактора и аминокислот, т.к. последние способствуют сохранению железа в двухвалентной форме. Поэтому из животных продуктов железо всасывается лучше, чем из растительных. При белковом голодании всасывание железа уменьшается. Мешает всасыванию образование оксалатов и фосфатов железа, а также ионы кальция и вещества, содержащиеся в чае, т.к. они образуют с железом нерастворимые комплексы. Способствуют всасыванию аскорбиновая кис пота и фруктоза.

При обычном рационе питания всасывается не более 10% содержащегося в пище железа. Поэтому дефицит из-за недостатка железа в пище у взрослых может быть лишь при голодании или исключительно молочном питании (диете). У новорожденных и грудных детей дефицит возникает в случае дефицита железа в организме матери.

Дефицит железа — ситуация опасная тем, что создает ряд порочных кругов, все более и более ухудшающих положение. Наиболее чувствительны к дефициту железа эпителиальные ткани. Возникающая атрофия слизистой кишечника влечет за собой клинически незаметные микрокровопотери через желудочно-кишечный тракт, что усугубляет дефицит. У женщин при дефиците железа усиливаются менструальные кровотечения, не поддающиеся гормональной терапии. Атрофия слизистой желудка снижает всасывание железа из-за недостатка стабилизирующего фактора. Это уже третий порочный круг. Кроме того, атрофия слизистой желудка приводит к уменьшению продукции эритропоэтина и в результате снижается эритропоэз.

Поскольку костный мозг захватывает железо из крови в первую очередь, дефицит его проявляется, прежде всего, нарушением тканевых дыхательных ферментов, а не снижением синтеза гема. Исследуя кровь, врач может долго не заметить неблагополучия. Такое положение называют “скрытым дефицитом железа”. Однако, нарушение окислительных процессов клинически проявляется эмоциональной депрессией, слабостью, болями в мышцах как после большой физической нагрузки. Появляется раздражительность, снижается работоспособность, а у учащихся — успеваемость. Могут возникать дистрофические изменения в сердечной мышце. Из-за слабости мышц сфинктеров может быть затруднено удержание мочи при кашле. У детей нередко ночное недержание мочи. Кожа становится сухой. Появляются трещины, особенно в углах рта и вокруг анального отверстия. Волосы секутся, но IT и становятся исчерченными, ломкими. В результате атрофических изменений слизистой языка он становится красным, блестящим. Возникает ощущение боли и жжения в языке. Затрудняется глотание из-за спазма верхней части пищевода. Из-за атрофии слизистой желудочно-кишечного тракта нарушается пищеварение. В результате изменения эпителия кожи, дыхательных путей, кишечника снижается устойчивость к инфекциям, тем более, что дефицит железа снижает фагоцитоз и антителообразование. В связи с атрофическими изменениями эпителиальных тканей снижается функция печени и эндокринных желез, в частности, коры надпочечников, что снижает резистентность организма.

О дефиците железа могут сигнализировав., извращения вкуса и отношения к запахам: появляется склонность есть мел, сырое мясо, невареную крупу; становится приятен запах бензина, керосина, выхлопных газов, ацетона. Перечисленные симптомы, появление которых возможно уже в период скрытого дефицита железа, прогрессируют и проявляются во всей полноте по мере его нарастания. На каком-то этапе развития патологии клиническая картина дополняется анемией. Это так называемая железодефицитная анемия.

Скрытый дефицит железа имеет место у многих клинически здоровых людей (от 10 до 30% в разных регионах). Особенно неблагополучны дети первого-второго года жизни, подростки и женщины детородного возраста. У молодых женщин скрытый дефицит железа имеется приблизительно в 30% случаев. Беременность, роды, лактация в гак их случаях приведут1 анемии, т.к. скрытый дефицит превратится в явный. Даже скрытый дефицит железа у беременной женщины опасен, т.к. может приводить к асфиксии плода, возрастает частота недоношенности и мертворождений, а также частота гнойно-септических осложнений после родов, т.к. снижена устойчивость к инфекциям. Ребенок достаточного количества железа не получит.

В настоящее время приблизительно 30% детей, родившихся в срок, имеют дефицит железа. Особенно же высок он у недоношенных, т.к. накопление железа у плода идет в основном в последние три месяца и недоношенность ка 1-2 месяца снижает количество железа у новорожденного вдвое и более.

Содержание железа в сыворотке крови у клинически здоровых людей колеблется широко: у мужчин от 800 до 1800 мкг/л, у женщин

— от 600 до 1400 мкг/л . Но цифра ниже 1200 уже не гарантирует бла-гополучия. а цифру ниже 1000 рекомендуется считать показателем скрытого дефицита железа. Появление анемии — это признак дефицита. зашедшего уже очень далеко.

Дефицит белка в организме может привести к снижению обра-зования белковой части гемоглобина. Причиной недостатка белка может быть белковое голодание или потеря белка (обширные ожоги, очаги гной, эго воспаления, патология почек и т.п.).

Нарушение эритропоэза при уменьшении синтеза гемоглобина прежде всего проявляется уменьшением насыщенности эритроцитов гемоглобином. Среднее содержание гемоглобина становится менее 27 пг. Цветовой показатель снижается до 0,7-0,4. Ги- похромные эритроциты живут меньше, чем нормохромные. При их гибели выделяются эритропоэтины. В результате усиления регенерации количество эритроцитов может довольно долго удерживаться в пределах нормы за счет поступления ретикулоцитов, однако со временем возникает дизэритропоэз. Клетки, не созревая, разрушаются, т.е. эритропоэз становится неэффективным. Кроме того, в желудке уменьшается продукция эритропоэтинов, т.к. идет атрофия слизистой. В результате анемия приобретает гипорегенераторный характер. Ретикулоцитов в крови становится все меньше, количество эритроцитов начинает быстро убывать. Появляется микроцитоз и неспецифический иойкилоцитоз.

Характеристика анемий, связанных с уменьшением образования гемоглобина

Эти анемии всегда нормоцитарные (нормобластические). Как правило, гипорегенераторные (за исключением железодефицитной в самом ее начале). Всегда гипохромные, часто гипохромия выражена очень резко. Содержание железа к плазме снижается (анемия гипосидеремическая). за исключением сидероахрестических анемий. В последнем случае оно резко возрастает — анемия гиперсидеремическая. Часто имеет место микроцитоз — анемия микроцитарная. В случаях дефицита железа и белка очень часто возникает лейкопения.

Принципы терапии

Тактика врача зависит от причины снижения продукции гемоглобина. В случае дефицита железа вводят его препараты энтеральным путем или, если нарушено всасывание, парэнтеральным. Для улучшения вса. звания железа назначают аскорбиновую кислоту и богатое белками питание. Поскольку при дефиците железа возникает атрофия слизистой желудочно-кишечного тракта, то может быть нарушено всасывание витаминов, в частности витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты, необходимых для гемопоэза. Поэтому рационально назначать и их.

Если имеется ахрезия железа, то препараты железа противопоказаны, а назначаются препараты для усиления выведения железа из организма, например, десферал. Витамин В6 назначаегся только в случаях блокады синтеза протопорфирина, т.к. входит в состав участвующего здесь фермента. Однако назначение его неуместно в случае блокады гемсинтетазы, когда порфирин остается в избытке, вызывая повышение чувствительности кожи к солнечным лучам, в результате чего могут возникать ожоги. Активация ферментов, участвующих в синтезе гема, возможна путем применения ряда фармакологических препаратов.

Анемия в результате расстройства дифференцировки клеток красной крови

Причины переключения дифференцировки клеток красной крови на мегал области чески й путь

а) генетические дефекты ферментов, переводящих витамин В]2 и фолиевую кислоту в активную форму, а также ферментов, обеспечивающих синтез пуриновых и пиримидиновых оснований и другие звенья синтеза ДНК (ахрезия витамина Вр и фолиевой кислоты);

б) применение цитостатических препаратов, являющихся ан-тагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексата и др.);

г) дефицит витамина Вп или фолиевой кислоты. Это является наиболее частой причиной анемии в результате нарушения диффе-ренцировки клеток.

Витамин Вр и фолиевая кислота (их активные формы) принимают участие как кофакторы в разнообразных биохимических реакциях. Они играют большую роль в синтезе пуринов, пиримидинов, их метилировании, в образовании тимидина и уридина, в синтезе метионина и других реакциях. Существенное влияние этих факторов на синтез ДНК и РНК огч. еделяет их значение для пролиферации и созревания клеток.

В норме витамин В,2 превращается в организме в две кофакторные формы. Одна из них участвует в образовании активной формы фолиевой кислоты, необходимой для синтеза тимидинфосфата, включаемого в ДНК. Поэтому дефицит и витамина В,2и фолиевой кислоты проявляется идентичными нарушениями гемопоэза.

Вторая кофакторная форма витамина Вр необходима для нормального обмена жирных кислот. При недостатке витамина снижается их синтез и накапливается токсичная малоновая кислота в результате чего нарушается образование миелина. Поэтому при дефиците витамина Вр не только нарушается пролиферация и созревание клеток, но возникают также серьезные неврологические нарушения, связанные с демиелинизацией задних и боковых столбов спинного мозга и периферических нервов. Это проявляется шаткой походкой, нарушением периферических рефлексов, гиперестезией. При дефиците только фолиевой кислоты неврологических нарушений нет.

Витамин В6 депонируется в печени и резерва этого достаточно на несколько лет. В нормальном пищевом рационе его имеется больше, чем необходимо человеку. Поэтому недостаточное поступление с пищей является исключительно редкой причиной дефицита витамина В12. Только при полном отсутствии в пище продуктов животного происхождения признаки дефицита обнаруживаются не ранее, как через 3-10 лет.

Дефицит витамина В12 может возникать в результате конкурентных отношений с организмом хозяина при паразитировании широкого лентеца или массивном размножении флоры в кишечнике при дивертикулах и других его аномалиях.

Чаще же всего дефицит связан с нарушением всасывания. Чтобы витамин Вр мог всосаться в кишечнике, он должен быть в желудке связан с гастромукопрогеином. продуцируемым париетальными клетками слизистой дна желудка. В случаях резекции более двух третей желудка, при раке, распространенной атрофии его слизистой в результате гастрита или выраженного дефицита железа, аутоиммунных или других повреждающих воздействий гастромукопротеин не образуется. Тогда витамин В,, не всасывается. У таких больных констатируется ахилия. Однако антитела могут вырабатываться непосредственно к гастромукоротеину или синтез его может быть недостаточен в результате генетических д„ Центов. У таких больных ахилии нет.

Всасывание витамина Вр может быть нарушено также в результате патологии кишечника, например, удаления терминального отдела подвздошной кишки, где идет основное всасывание; или генетических дефектов Оелков, обеспечивающих транспорт витамина через кишечную стенку.

В крови витамин В12 связывается с белками транскобаламинами. Транскобаламин I продуцируется, видимо, гранулоцитами, т.к. при резко выраженной гранулоцитопении количество витамина Вр в крови снижается. Транскобаламин II является основным транспортером витамина Вр в костный мозг. Этот белок вырабатывается в печени. Поэтому при ее хронической патологии может возникнуть дефицит витамина Вр в костном мозге.

Резерв фолиевой кислоты в организме значительно меньше, чем витамина Вр. При полном отсутствии ее в пище клинические проявления дефицита обнаруживаются уже через 4-5 месяцев. Дефицит фолиевой кислоты имеется у недоношенных новорожденных детей, может создаваться из-за повышения затрат, например, при беременности, а также при очень резком увеличении эритропоэза, например, в результате массивного и продолжительного гемолиза. Дефицит фолиевой кислоты возникает у алкоголиков в результате того, что этанол препятствует ее всасыванию и метаболизму, а также при различных хронических нарушениях всасывательной функции кишечника.

Дефицит витамина Вр и фолиевой кислоты влияет на все делящиеся клетки, но нарушения наиболее отчетливы в тех клеточных системах, где наиболее интенсивны процессы пролиферации. Поэтому в клинической картине превалируют гематологические нарушения, захватывающие все клетки, происходящие из стволовых клеток костного мозга. Возникает тромбоцитопения и лейкопения, при этом нейтрофилы образуются необычно крупные, с увеличенным числом сегментов в ядре (до 5-6 вместо 2-3 в норме).

Особенно резко нарушается эритропоэз. Снижается митотическая активность эритроидных клеток. В результате недостатка ДНК для вступления в стадию митоза, костный мозг переполняется клетками, “ожидающими своей очереди’’. Создается ложное впечатление

о гиперплазии красного ростка. В самом же деле образование эрит-роцитов резко снижается. Усиливается неэффективней эритропоэз — уже гемоглобинизировавшиеся ящерные клетки не дозревают, а разрушаются. В результате в крови возрастает количество непрямого билирубина. Наряду с этим появляются очень крупные клетки, похожие на клетки эмбрионального эритропоэза — мегалобласты. Они проделывают только один-два митоза, тогда как нормальные клетки

— три. Образующиеся из них зрелые безъядерные клетки — мегалоциты живут меньше, чем эритроциты (около 40 дней вместо 120 дней). Это гоже ведет к снижению числа клеток красной крови. В мегалоцитах нередко обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли и кольца Кэбота). Мегалоциты и мегалобласты появляются сначала в костном мозге, а затем и в крови. Их появлению предшествует макроцитоз. Увеличение размера клеток приводит к повышению ССГЭ и цветового показателя (до 1,2-1,4 и выше). Количество эритроцитов и ретикулоцитов снижается очень резко.

Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, как уже отмечалось, отражается на пролиферации и других клеток. В частности на интенсивно регенерирующем эпителии желудочно-кишечного тракта. Клинически это проявляется глосситом (язык болезненный, ярко-красный, с атрофированными сосочками), снижением секреторной функции желудка вплоть до ахилии, диспепсическими нарушениями.

Характеристика анемий, возникающих в результате нарушения дифференцировки клеток

По типу эритропоэза анемия — мегалобпастическая. По интенсивности эритропоэза — гипорегенераторная. Как правило, гиперхромная (за исключением случаев, когда дефицит витамина В(, и (или) фолиевой кислоты имеет место одновременно с дефицитом железа. Тогда анемия может быть нормохромной). Анемия в этих случаях всегда макроцитарная. Поскольку образуется мало эритроцитов и железо не используется, то увеличивается его содержание в плазме — анемия гиперсидеремическая.

Читайте также:  Дифференциальная диагностика анемий у детей

Прежде всего, если возможно, необходимо устранить причину нарушения, например, провести дегельминтизацию при наличии широкого лентеца. Для лечения мегалобластических анемий, связанных с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты, ни начают эти препараты (в случаях нарушения их всасывания — парэнтерально).

Если нарушение эритропоэза было связано с дефицитом этих факторов, то кроветворение быстро нормализуется. Благоприятным является поступление в кровь на четвертый-пятый день огромного числа ретикулоцитов (до 250-500 %о). Этот симптом называют “ретикулоцитарный криз”: максимально он выражен на 7-10 день. Отсутствие его свидетельствует об ахрезии витамина В12 или фолиевой кислоты. В таких случаях прогноз неблагоприятен. Если появление мегалобластического кроветворения связано с гемобластозом — назначение витамина В12 или фолиевой кислоты противопоказано, как при всех опухолевых заболеваниях.

источник

Термином «анемия» обозначают патологические состояния, характеризую­щиеся уменьшением содержания гемоглобина (Гб) и/или количества эритроци­тов (Эр) в единице объема крови.

Анемический синдром выявляется в любом возрасте и является одной из са­мых распространенных патологий. Если учитывать все анемии не только как нозологические формы, но и анемический синдром при различных заболева­ниях, то масштабы проблемы столь широки, что ее иногда характеризуют, как «скрытую эпидемию» («Анемия — скрытая эпидемия», 2004). Анемия выявля­ется у 15-20% беременных, а по некоторым данным — у 40% будущих матерей.

В зависимости от уровня гемоглобина выделяют анемию тяжелой (уровень гемоглобина 75 г/л и ниже), умеренной или средней (гемоглобин 80-100 г/л) и легкой (100-110 г/л) степени тяжести.

  • Этиологически они подразделяются на анемии, обусловленные внутри-эритроцитарными факторами — обычно врожденными (аномалии мембра­ны, ферментопатии, гемоглобинопатии), и анемии, обусловленные внеэри-троцитарными факторами — обычно приобретенными.
  • В зависимости от размеров эритроцитов — микроцитарные анемии (сред­ний объем эритроцитов МСУ 3 ), нормоцитарные (СДЭ = 7-8 мкм;МСУ = 80-100 мкм 3 ) и макроцитарные (МСУ более 95-100 мкмЗ) МСУ анемии.
  • В зависимости от степени насыщения гемоглобином — гипохромные (с цветовым показателем — ЦП — менее 0,85 и средней концентрацией ге­моглобина в эритроцитах — МСНС — ниже 30 г/дл), нормохромные (ЦП = 0,9-1,1; МСНС = 30-38 г/дл) и гиперхромные (ЦП выше 1,1; МСНС более 38 г/дл) анемии.
  • В зависимости от сохранности и адекватности реакции костного мозга на снижение уровня гемоглобина и эритроцитов, определяемого по чис­лу ретикулоцитов, анемии могут быть разделены на гипорегенераторные (при уровне ретикулоцитов менее 1-1,2% при наличии анемии), связанные с нарушением продукции эритроцитов в костном мозге, а также нормо-или гиперрегенераторные (уровень ретикулоцитов повышен умеренно или значительно — до 20-30% и более. Повышение числа ретикулоцитов ука­зывает на то, что малокровие, скорее всего, обусловлено гемолизом (т. е. повышенным разрушением эритроцитов) или кровотечением.

С учетом ведущего механизма развития строятся патогенетические класси­фикации, примером которых может быть следующий вариант группировки ане­мий по патогенетическому механизму (Воробьев П. А., 2001):

  1. Железодефицитные анемии.
  2. Анемии, связанные с нарушением синтеза тема: сидероахрестические, де­фицит гемсинтетазы.
  3. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК — мегалобластные анемии.
  4. Анемии, обусловленные нарушением транспорта железа — атрансферри-немия.
  5. Гемолитические анемии.
  6. Анемии, связанные с костномозговой недостаточностью.
  7. Анемии, связанные с нарушением регуляции эритропоэза (повышение уровня ингибиторов эритропоэза).

зависят от степени снижения кислород-насыщающей способности крови, степени изменения общего объема крови, про­явлений основного заболевания, которое приводит к развитию анемии и способ­ности сердечно-сосудистой и дыхательной систем компенсировать анемию.

Многообразные клинико-гематологические проявления анемий можно раз­делить на две основные группы: симптомы, возникновение которых связано с гипоксией (так называемые неспецифические симптомы) и симптомы, харак­терные только для определенной анемии.

К общеанемическим симптомам, составляющим общеанемический син­дром, относят слабость, бледность кожи и слизистых, одышку, тахикардию, головокружение, головную боль, снижение умственной концентрации, сонли­вость. Практически для всех видов анемий характерны симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы, которые проявляются наличием шума в сердце, обычно систолического характера, который выслушивается в области легочной артерии. При тяжелой анемии шумы могут определяться в области митрального и трехстворчато го клапанов. Эти шумы легко дифференцируются от шу­мов, возникающих при органических поражениях сердца. При анемиях часто наблюдается ритм галопа пресистолического и протодиастолического типов. Изменения ЭКГ проявляются в депрессии интервала 8Т с 17-образной дефор­мацией 8Т сегмента, изменении продолжительности электрической систолы (интервал С>Т), нарушении предсердно-желудочковой проводимости. При тя­желых анемиях (уровень НЬ ниже 60 -70 г/л) может наблюдаться фибрилляция предсердий.

При диагностике анемий важно выяснить особенности начала заболева­ния. Так постепенное начало чаще связано с нарушением продукции эритро­цитов, острое — чаще наблюдается при повышенном разрушении красных кровяных клеток. Следует отметить имевшиеся провоцирующие факторы (вирусные инфекции, химические и физические факторы и др.), что может свидетельствовать в пользу определенного вида анемий (аутоиммунных, фер-ментопатий и т. д.).

Для установления патогенеза анемии при оценке показателей «красной кро­ви» обращают внимание на так называемые, эритроцитарные параметры (индек­сы), отражающие размеры эритроцитов и степень их насыщения гемоглобином, количество ретикулоцитов и морфологические характеристики эритроидных клеток, которые отмечает врач-лаборант при просмотре мазка крови.

Снижение МСУ характерно для микроцитарных — железодефицитной ане­мии (ЖДА), талассемии. Причиной макроцитарной анемии, характеризующейся повышением показателя МСУ, могут быть мегалобластные анемии или нару­шения, не связанные с нарушенным синтезом ДНК. Так причиной макроцитоза могут стать хронические заболевания печени, хронические заболевания почек, курение, гипо- и гипертиреоидизм.

Гипохромия эритроцитов выявляется в случаях, когда снижение Гб выраже­но сильнее, чем уменьшение числа Эр. Чаще всего это происходит при наруше­ниях процессов синтеза гемоглобина (при железодефицитной анемии, талассе­мии, свинцовом отравлении) и сидеробластной анемии (нарушение утилизации запасов железа). Как нормохромные, обычно характеризуются гемолитические анемии и анемии, связанные с гипопластическим состоянием костного мозга в частности. Гиперхромия — повышенная насыщенность гемоглобином цито­плазмы клеток характерна для макро- и мегалоцитов.

Гипорегенераторные анемии со сниженным или нормальным уровнем рети­кулоцитов наблюдаются при дефиците железа, анемии при хронических забо­леваниях или миелодисплазии. Значительное повышение числа ретикулоцитов указывает на то, что малокровие, вероятее всего, обусловлено гемолизом или кровотечением.

Важную информацию можно получить при оценке морфологических осо­бенностей эритроцитов. Наличие макро- и особенно мегалоцитоза эритроцитов типично для Вр и фолиево-дефицитной анемии. Сфероциты встречаются при аутоиммунном гемолизе или наследственном сфероцитозе, шизоциты — фраг-ментированные эритроциты, расщепленные фибриновыми нитями — при микроангиопатиях (тромботической тромбоцитопенической пурпуре или диссемини-рованном внутрисосудистом свертывании — ДВС). Мишеневидные («таргетные») клетки в небольшом количестве появляются в крови при ряде гемоглобинопа­тии, при патологии печени, но наиболее характерны для талассемии, при кото­рой их процентное содержание может быть значительным. Появление базофиль-ной пунктации эритроцитов характерно для свинцовых отравлений, талассемии и других дизэритропоэтических анемиях.

Ядерные формы эритроцитов (нормобласты или эритрокариоциты) наблю­даются при эритробластической анемии, инфильтрации костного мозга, гемо­лизе, гипоксии.

Дальнейшие исследования проводятся для уточнения предполагаемого ва­рианта анемии и включают в себя биохимические, иммунологические и другие виды анализов.

Существуют определенные группы больных, относящихся к группам риска по развитию того или иного вида малокровия, которых желательно обследовать регулярно в порядке скрининга с целью выявления предрасположенности к ане­мии или ранних стадий анемии и проведения соответствующих профилактиче­ских и лечебных мероприятий.

Железодефщитная анемия (ЖДА) — наиболее распространенная форма ане­мий. Социальная значимость данной патологии определяется частой встречае­мостью ЖДС среди женщин детородного возраста и детей, неблагоприятным влиянием железодефщита нарост и развитие детей и подростков, снижением работоспособности и ухудшением качества жизни взрослых, зависимостью ча­стоты заболеваемости от ряда социальных факторов (уровня жизни, образо­вания, здравоохранения).

Основные причины развития дисбаланса обмена железа в организме, веду­щего к железодефицитным состояниям:

  • Потери крови, особенно меноррагии или кровотечения из желудочно-ки­шечного тракта (ЖКТ) при эзофагите, пептической язве, карциноме, коли­те, дивертикулите, геморрое.
  • Неадекватное питание, приводящее к развитию ЖДА у детей и подрост­ков, реже у взрослых.
  • Глистные инвазии и связанные с ними ЖК-кровопотери.
  • Мальабсорбция (например, при кишечных заболеваниях).

К группам повышенного риска развития железодефицита относятся:

  • Дети: потребности в железе при быстром росте часто превышают его по­ступление.
  • Девочки в подростковом возрасте.
  • Женщины: некомпенсированные потери железа во время менструаций, бе­ременности, родов, гиперполименоррее.
  • Доноры без компенсации потерь железа.
  • Пожилые люди вследствие хронических гастроинтестинальных заболева­ний и питания, содержащего мало мясных продуктов. Определенную роль в развитии заболевания играет геликобактерная инфекция.

Клиническая картина заболевания складывается из неспецифических проявлений общеанемического синдрома и проявлений тканевого дефицита железа — так называемого сидеропенического синдрома. Как правило, отмечает­ся сухость кожи, характерный алебастровый или зеленоватый оттенок кожных покровов, а также голубоватый оттенок склер («симптом голубых склер»), как отражение дистрофических изменений роговицы в условиях дефицита железа, повышенная ломкость ногтей и волос. Возможно появление поперечной ис-черченности ногтевой пластинки и специфические «ложкообразные» их изме­нения — койлонихии. У больных имеется выраженная общая слабость, которая может не соответствовать степени анемии, и мышечная слабость, обусловлен­ная нарушением синтеза миоглобина. Может выявляться дисфагия, извращение вкуса и обоняния с пристрастием к необычным запахам, «заеды» в углах рта (ангулярный стоматит), сглаженность сосочков языка, дизурические явления, недержание мочи при смехе, кашле.

Железодефицитная анемия сопровождается многочисленными осложнения­ми в течение беременности и родов как у матери, так и у плода, включая невына­шивание беременности, кровотечение в родах.

Поскольку заболевание развивается медленно (месяцы и даже годы), клини­ческие проявления обычно сглажены и больные адаптированы ко многим про­явлениям.

Для анализов крови при ЖДА характерно наличие гипохромной микро-цитарной анемии, отмечается анизоцитоз эритроцитов. При оценке мазка крови обращает на себя внимание бледность эритроцитов, встречаются эритроциты в виде колец с широким просветлением в центре (анулоциты). При глубокой анемии отмечается выраженный анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов, могут появляться единичные мишеневидные клетки. Количество ретикулоцитов обыч­но в норме, т.к. регенераторная способность эритроидного ростка костного моз­га сохранена. Транзиторный ретикулоцитоз может наблюдаться при выраженной кровопотере или при приеме препаратов железа незадолго до проведения анали­зов. У отдельных больных возможна умеренная лейкопения и может отмечаться тромбоцитопения (чаще у детей) или тромбоцитоз.

ЖДА диагностируется при сниженном уровне сывороточного железа ( 69 мкмоль/л (ОЖСС). Процент насыщения трансферрина железом (Кнас) 100 фл).

Заболевание обусловлено малъабсорбцией В/2 в результате атрофического гастрита и отсутствия секреции внутреннего желудочного фактора (перни-циозная анемия, болезнь Аддисона-Бирмера), гастрэктомия; алиментарный де­фицит (в частности, у вегетарианцев); иногда болезни терминального отдела подвздошной кишки (болезнь Крона) или ее резекция; слепая петля; дивертикул; глистные инвазии (ВурМНоЪо1гшгп).

В12 содержится в печени и всех животных продуктах. Имеются запасы вита­мина в организме.

Нередко В12-ДА ассоциирована с заболеваниями щитовидной железы (до 25%), витилиго, болезнью Аддисона, карциномой желудка.

В клинической картине заболевания наряду с общеанемическими симпто­мами могут присутствовать признаки поражения центральной и перифериче­ской нервной системы, ЖКТ, что проявляется такими нарушениями, как: паре­стезии; периферическая нейропатия, нарушение позиционной и вибрационной чувствительности; нейропсихиатрические отклонения; глоссит — болезненный красный язык; диаррея.

Важно отметить, что неврологическая симптоматика (симптоматика так на­зываемого «фуникулярного миелоза») может опережать развитие анемии.

Возможна умеренная желтушиость (лимонный оттенок кожи), умеренная спленомегалия и билирубинемия за счет непрямой фракции в связи с гемолизом (преимущественно внутрикостномозговым), нередко сопровождающим В12-ДА. Диагностика. Основное значение в диагностике ВП-ДА принадлежит мор­фологическим исследованиям крови и костного мозга. Анемия носит характер макроцитарной нормо- или гиперхромной, гипорегенераторной анемии. От­мечается анизо-, пойкилоцитоз, базофильная зернистость эритроцитов за счет наличия элементов РНК. В эритроцитах обнаруживаются остатки ядра в виде телец Жолли, колец Кебота. В клиническом анализе крови могут быть лейко-и тромбоцитопения, обычно умеренные, а также морфологические изменения гранулоцитов и тромбоцитов (формы больших размеров, гиперсегментация ядер нейтрофилов). Для уточнения диагноза показаны дополнительные исследова­ния, включая исследование костного мозга для подтверждения мегалобластоид-ного типа кроветворения.

Имеются методы определения концентрации В]2 в сыворотке крови, что служит отражением запасов кобаламина в организме. Указанием на клинически значимый дефицит витамина Вр является его существенно сниженный сыворо­точный уровень.

У части больных могут обнаруживаться антитела к париетальным клеткам желудка или антитела к внутреннему фактору (специфические для пернициоз-ной анемии). В таких случаях иногда информативен тест Шиллинга, который на­значается для определения, является ли дефицит В12 следствием мальабсорбции или отсутствия внутреннего фактора путем сравнения пропорции содержания в оральной дозе (1 мкг) радиоактивного В|2 с экскретируемым с мочой — при и без дополнительного назначения внутреннего фактора. Концентрация гомоци-стеина у больных с дефицитом В12 и дефицитом фолатов повышена.

Дифференциальная диагностика проводится с другими видами анемий, в первую очередь — макроцитарных, а также с фолиеводефицитной анемией. По­нятие макроцитарной анемии отражает увеличенный размер эритроцитов, при­чиной которого могут быть нарушения, не связанные с синтезом ДНК. Дефицит витамина В12 следует отличать от таких заболеваний, как апластическая анемия, рефрактерная анемия или миелодиспластический синдром (МДС). Макроцитар-ную анемию с панцитопенией могут вызывать как гипо- так и гипертиреоидизм, а также алкоголизм, хронические заболевания печени. Причиной макроцитоза могут стать хронические заболевания почек и курение. Большое число ретику-лоцитов может повышать показатель МСУ, поскольку ретикулоциты являются крупными клетками. Вследствие этого гемолитическая анемия иногда ошибочно принимается за мегалобластную. В сложных случаях основным методом иссле­дования является исследование костного мозга.

В лечении Вр-ДА важным моментом является устранение причины дефи­цита. Проводится заместительная терапия цианкобаламином до нормализации гематологических показателей или при ЦНС симптомах — пока не завершится восстановление. Большинству больных требуется поддерживающая терапия умеренными дозами В[2 на протяжении длительного времени (до полугода), а при неустранимости причины дефицита — в течение жизни. Предвестником начала улучшения является значительный ретикулоцитоз (как правило, после 4-5 дней) — ретикулоцитарный криз. Поскольку гемопоэз активизируется в ходе лечения, может быть необходимо дополнительное назначение препаратов желе­за. В трансфузиях эритроцитарной массы обычно необходимости нет.

Читайте также:  Причина серповидноклеточной анемии является замена

Возможно полное гематологическое и неврологическое восстановление.

Причины низких фолатов — бедная диета (например, у алкоголиков), повы­шение потребности в фолатах (беременность, гемолиз, дизеритропоэз, опухо­ли, длительный гемодиализ), мальабсорбция, особенно при заболеваниях кишеч­ника, тропическая спру, медикаменты (ряд противосудорожных препаратов, антагонист фолатов — метатрексат и др).

Фолаты содержатся в зеленых овощах, фруктах, печени и синтезируется ки­шечными бактериями. Запасы в организме истощаются относительно быстро при недостаточном поступлении.

Клиническая картина аналогична В]2-ДА, за исключением неврологиче­ских нарушений. Дефицит фолатов у матери также связан с дефектами нервной трубки у плода.

Диагностика. Картина крови и костного мозга не отличается от таковой при В12-ДА.

Для диагностики и дифференциальной диагностики используется определе­ние уровня фолатов и В12 в сыворотке, а также фолатов эритроцитов.

При смешанных В]2-фолиеводефицитных формах анемии или неверной диа­гностике ФДА назначение одних фолатов может способствовать проявлению или ухудшению течения подострой комбинированной дегенерации спинного мозга.

Лечение. При ФДА проводится заместительная терапия фолиевой кислотой в виде перорального препарата. Терапия проводится под контролем показателей гемограммы (уровень гемоглобина и эритроцитов, эритроцитарные параметры, появление ретикулоцитарного криза) до нормализации показателей красной крови. При невозможности полного устранения факторов, способствующих раз­витию дефицита фолатов, в дальнейшем проводятся профилактические курсы терапии.

Прогноз благоприятный при адекватном лечении анемии и устранении при­чины заболевания.

Профилактика фолиеводефицитной анемии

Первичные профилактические мероприятия включают в себя наблюдение за лицами из групп риска, коррекцию диеты и назначение профилактических доз фолиевой кислоты при заболеваниях и состояниях, способствующих развитию ФДА. В частности, группу риска составляют больные эпилепсией, поскольку противосудорожные препараты являются потенциальными индукторами пече­ночных ферментов, а увеличение их активности приводит к ускоренному распаду фолатов и возникновению фолиеводефицитной мегалобластной анемии. Поэто­му больных эпилепсией и пациентов, принимающих препараты из группы анти­метаболитов, таких как метатрексат, необходимо регулярно обследовать для сво­евременного обнаружения анемии и проведения соответствующих мероприятий.

Гемолизом называют преждевременное разрушение эритроцитов. Он мо­жет происходить непосредственно в циркуляции (внутрисосудистый гемолиз) или в ретикулоэндотелиалъной системе (внесосудистый).

Причины гемолиза могут быть как генетически обусловленными, так и приобретенными. Генетические:

  1. Патология мембраны: врожденный сфероцитоз, эллиптоцитоз.
  2. Патология гемоглобина: серповидноклеточная болезнь — серповиднокле-точная анемия (СКВ = СКА), талассемия.
  3. Энзимные дефекты: дефицит глюкозо-фосфат дегидрогеназы (Г6 ФД), де­фицит пируваткиназы и др.
  1. Иммунные: либо изоиммунные (гемолитическая болезнь новорожденных, посттрансфузионные реакции реакции гемолитического типа), аутоиммунные (обусловленные тепловыми или Холодовыми антителами), лекарственно-инду­цированные.
  1. Неиммунные: травматические (кардиальный гемолиз, микроангиопатиче-ская анемия), инфекционные (малярия, септицемия), патология мембраны (па-роксизмальная ночная гемоглобинурия), заболевания печени.

Признаки гемолиза:

  1. Клинические: желтушность кожи, потемнение мочи, гепатоспленомегалия и др.
  2. Лабораторные:

— Связанные с повышенным разрушением эритроцитов:

— Повышение уровня билирубина (неконъюгированного);

— Увеличение содержания уробилина в моче;

— Снижение уровня гаптоглобина в сыворотке (связывает свободный гемо­глобин).

— Связанные с повышенной продукцией эритроцитов:

— Гиперплазия костного мозга с расширением эритроидного ростка.

При установлении диагноза и проведении дифференциальной диагностики у больных гемолитическими анемиями необходимо обратить внимание на дан­ные анамнеза (семейная история, национальная принадлежность, желтухи, гематурия, прием препаратов, ранее выявлявшейся анемии), на желтушность, гепатоспленомегалию, костные деформации (стигмы при наследственной пато­логии, особенности черепа при талассемии и др.), язвы на ногах (наблюдаются при СКВ, иногда при сфероцитозе).

Из лабораторных исследований показательными являются общий анализ крови с ретикулоцитами, уровень билирубина и фракционный его состав, ЛДГ, гаптоглобин (снижение уровня — показатель внутрисосудистого гемолиза), уро-билиноген мочи. Мазки крови могут показать полихромазию, макроцитоз, сфе­роцитоз, эллиптоцитоз, фрагментированные или серповидные клетки, мишене-видные клетки (характерны для талассемии). На следующем этапе проводятся специальные исследования, такие как тест Кумбса, определение гемосидерина мочи (индикатор хронического внутрисосудистого гемолиза). Аномалии мем­браны могут быть подтверждены тестами на осмотическую стойкость. Электро­форез гемоглобина определяет варианты гемоглобина. Когда другие причины исключены, проводятся исследования ферментов.

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — анемия, при которой уко­рочение длительности жизни эритроцитов является результатом воздействия аутоантител против антигенов (мембранных белков) эритроцитов.

Частота встречаемости — около 1:100 000 населения.

Гемолиз может быть обусловлен тепловыми или Холодовыми антителами.

АИГА может быть самостоятельным заболеванием или выявляться при си­стемных заболеваниях соединительной ткани, патологии щитовидной железы, синдроме Фишера—Эванса (нарушение иммунной регуляции с иммунной тромбоцито-лейкопенией, анемией в сочетании с рядом других нарушений). Извест­на ВИЧ-ассоциированная АИГА, вторичные АИГА вследствие микоплазменных, пневмококковых инфекций. Возможно появление аутоантител в результате по­вторных гемотрансфузий, беременностей. Холодовые агглютинины могут про­дуцироваться микоплазмой и ЭБВ.

Выделяют острую и хроническую формы. Для большинства случаев харак­терно острое начало с возможным переходом в хроническую форму. В зависи­мости от серологического варианта различают АИГА с полными и неполными антителами, с тепловыми и Холодовыми антителами, гемолизиновые формы.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (синдром Доната-Ландштей-нера), как правило, наблюдается после перенесенных вирусных инфекций и в поздних стадиях сифилиса.

В клинической картине

сочетаются симптомы анемии и гемолиза: потем­нение мочи, иктеричность кожи и склер, лихорадка, боли в животе, умеренная гаштоспленомегалия. Особенностью холодовой АИГА является обострение хронической анемии на холоде, частое сочетание с синдромом Рейно или акро-цианозом. Гемолизиновые формы нередко сопровождаются гемоглобинурией и другими признаками острого внутрисосудистого гемолиза.

Диагностика.

Анемия, как правило, нормохромная нормоцитарная, характе­рен ретикулоцитоз, часто выраженный. Могут встречаться сфероциты в неболь­шом количестве. Возможен лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы плево, умеренный тромбоцитоз. Характерно повышение непрямого билирубина, эритроидная гиперплазия костного мозга. Увеличивается уровень лактатдеги-дрогеначы (ЛДГ) сыворотки. Уровень сывороточного железа в норме или повы­шен, гаптоглобина — в норме или снижен.

Дифференциальная диагностика

проводится с другими видами анемий, в первую очередь — гемолитическими, вторичными анемиями, болезнью Жиль-бера. Задача врачей общей практики — заподозрить данный вид анемии и прове­сти первичную диагностику. Уточнение варианта и лечение обычно проводится в специализированных учреждениях.

Основным диагностическими тестом является положительный прямой анти-глобулиновый тест (проба Кумбса), определяющий антитела или комплемент на поверхности эритроцитов. Дополнительно проводится непрямой тест Кумб­са, определяющий антитела в сыворотке.

В лечении аутоиммунных форм гемолитической анемии основное место при­надлежит глюкокортикостероидам (ГК). У пациентов с острым гемолизом может использоваться внутривенный иммуноглобулин, обычно в сочетании с ГК.

При отсутствии эффекта от консервативной терапии возможно проведение спленэктомии, эффективность которой при данной патологии составляет около 70%. Из иммуносупрессивных препаратов при неэффективности обычной тера­пии в лечении АИГА используется азатиаприн, цитостатики (винкаалкалоиды, циклофосфамид), циклоспорин А.

Основой лечения симптоматических анемий является лечение базового за­болевания.

Профилактика аутоиммунной гемолитической анемии

Первичные профилактические мероприятия заключаются в лечении ос­новных заболеваний, при которых может возникнуть АИГА.

Вторичная прфилактика. Пациентам, страдающим АИГА для предотвра­щения усиления гемолиза и развития гемолитических кризов рекомендуется из­бегать провоцирующих факторов: переохлаждения при Холодовых формах, ви­русных инфекций — при всех вариантах заболевания и др. Пациентам, которым произведена спленэктомия, учитывая развитие иммунодефицита, показано вве­дение пневмококковой вакцины. Эта рекомендация в первую очередь относится к детям и лицам, имеющим дополнительные показания к вакцинации (по эпиде­миологической обстановке и др.).

Наследственный сфероцитоз (НС) — цитоскелетная аномалия, обуслов­ленная нарушением структуры спектрина. Результатом таких аномалий яв­ляется потеря способности эритроцитов к деформации, нарушается работа Ш+/К+ — насоса мембраны, происходит преждевременная (не по мере старе­ния) сферуляция эритроцитов, укорочение продолжительности жизни красных кровяных клеток и разрушение их клетками селезенки. Длительность жизни эритроцитов укорачивается до 12-14 дней.

Обусловлено мутациями в генах, кодирующих мембранные белки цитоске-лета эритроцитов. Наследование аутосомно-доминантное (проявляется анемией легкой и средней степени тяжести) или рецессивное (клинически проявляется в тяжелой форме).

Характеризуется гемолитической анемией, спленомегалией и наличием эри­троцитов сферической формы в периферической крови. Болезнь может проте­кать скрыто.

НС основывается на наличии у пациента характерных морфологи­ческих изменений эритроцитов и признаков гемолиза. Показатели насыщения эритроцитов гемоглобином и уровень сывороточного железа обычно в норме, за исключением тех случаев, когда на фоне длительно существующего гемолиза в организме развивается железодефицитное состояние.

В костном мозге отмечается компенсаторное усиление эритропоэза.

Дифференциальный диагноз

проводится с желтухами другой этиологии (инфекционным гепатитом, обструктивной желтухой, синдромом Жильбера и др.), иммунной гемолитической анемией, микроангиопатической гемолитиче­ской анемией, спленомегалиями другой этиологии. При дифференциальной диа­гностике наряду с выявлением морфологически измененных эритроцитов, от­рицательной пробой Кумбса и другими лабораторными данными, немаловажное значение может иметь тщательно собранный семейный анамнез и обследование родственников больного для выявления у них признаков НС.

При клинически компенсированном состоянии больного, отсут­ствии значимого гемолиза и анемии терапия обычно ограничивается симптома­тическими средствами, в том числе направленными на профилактику развития желчекаменной болезни (желчегонные, фитотерапия, рациональная диета). При тяжелом гемолизе с выраженной анемией и при апластических кризах с низким уровнем гемоглобина производятся трансфузии эритроцитарной массы.

Одним методом терапии у больных сфероцитарной анемией является спле-нэктомия. Оперативное лечение показано больным с наличием гемолитической анемии средней и тяжелой степени или ее осложнений, в том числе при наличии желчнокаменной болезни, особенно у лиц молодого возраста. В результате уда­ления селезенки прекращается или значительно уменьшается гемолиз эритроци­тов, увеличивается продолжительность их жизни.

Первичная профилактика

при НС, как и при других наследственных забо­леваниях, заключается в генетическом консультировании и планировании семьи.

Вторичная профилактика.

Поскольку у значительной части пациентов заболевание протекает в скрытой или клинически компенсированной форме, то основные мероприятия по вторичной профилактике направлены на устране­ние проявлений хронической интоксикации, компенсацию повышенного рас­хода необходимых для кроветворения веществ и предупреждение таких ослож­нений, как раннее развитие желчнокаменной болезни. В связи с этим показано полноценное питание, прием поливитаминов с микроэлементами, желчегонных средств, ежегодный УЗИ-контроль состояния желчевыводящих путей.

Как и при других формах хронических гемолитических анемий у больных НС нередко развивается дефицит фолатов, в связи с чем этой категории больных профилактически назначается фолиевая кислота.

Анемии могут быть обусловлены подавленным (гипотастическим) состо­янием кроветворения за счет токсических и радиационных воздействий, разви­тия реактивного фиброза в костном мозге при ряде заболеваний или в результа­те самостоятельных заболеваний — гипопластической (апластической) анемии, парциальной красноклеточной аплазии.

Апластическая анемия — тяжелое заболевание кроветворной системы, ко­торое характеризуется панцитопенией в периферической крови и гипоклеточ-ным костным мозгом.

Заболевание редкое: от 2-3 до 10-20 случаев на млн населения в год. Наблю­дается во всех возрастных группах. Большая частота встречаемости заболевания отмечается на Дальнем Востоке, в Японии, Таиланде.

Причинами развития заболевания могут быть цитотоксические препараты, радиация, лекарственные препараты (золото, хлорамфеникол), промышленные токсины, вирусы (гепатит). Этиологический фактор в половине случаев не вы­является — идиопатические формы. Выделяют врожденную форму — анемию Фанкони — генетически обусловленное заболевание с гиперчувствительностью к ДНК-повреждающим воздействиям и повышенной склонностью к развитию опухолевых заболеваний.

Современная концепция патогенеза АА предполагает связь между развитием аплазии кроветворения и дефектом стволовых клеток с нарушением их проли-феративной активности с участием иммуноопосредованных механизмов, нару­шением регуляции гемопоэза иммунокомпетентными лимфоидными клетками.

Выделяют острую и хроническую формы заболевания, а также тяжелую апластическую анемию (тАА) и АА умеренной степени тяжести (нетяжелая апластическая анемия — нАА). ТАА определяется при наличии 2 любых из пере­численных критериев по данным периферической крови:

  1. Гранулоцитов менее 0,5 х 109/л
  2. Тромбоцитов менее 20 х 109/л
  3. Ретикулоцитов менее 1% (с коррекцией по гематокриту) в сочетании с аплазией костного мозга по данным трепанобиоптатов (клеточность костного мозга не более 30% от нормы).

Клинические проявления

заболевания обусловлены анемическим и гемор­рагическим синдромом.

Диагноз ставится на основании выявления характерных изменений в ана­лизах крови и костном мозге с отсутствием признаков клонального гемопоэза. Осноиой диагностики является гистологическое исследование костного мозга.

Анемия нормохромного характера, количество ретикулоцитов снижено, как проянлспие I шюрегенераторного характера анемии.

И мпелограмме снижено количество ядросодержащих элементов, снижено суммарное процентное содержание клеточных элементов гранулопоэза и эритропоэза, нередко отмечается высокое относительное число лимфоцитов, значи­тельно уменьшено содержание мегакариоцитов. В гистологических препаратах трепанопрепаратов подвздошной кости выявляется аплазия костного мозга с за­мещением кроветворной ткани жировой.

Содержание железа в сыворотке крови нормально или повышено.

Дифференциальный диагноз

проводится с гипопластическими варианта­ми гемобластозов (миелодиспластический синдром — МДС, острый лейкоз, су-блейкемический миелоз), вторичными — симптоматическими аплазиями, наблю­дающимися при заболеваниях печени, ряде опухолевых заболеваний.

Пациентам с АА проводится иммуносупрессивная терапия, вклю­чающая глюкокортикоидные гормоны (ГК), антилимфоцитарный (АЛГ) или антитимоцитарный (АТГ) иммуноглобулин, циклоспорин-А (цА). Методом вы­бора в терапии тАА у пациентов до 40 лет является трансплантация костного мозга (ТКМ). Такая терапия позволяет получить ремиссии у 70 -80%. Проводит­ся также симптоматическая терапия, направленная на коррекцию анемического и геморрагического синдромов, профилактику и лечение возможных инфекци­онных и иных осложнений.

Прогноз заболевания в первую очередь зависит от глубины аплазии и тяже­сти заболевания, а также своевременности и активности проводимой терапии.

Основные причины смерти больных — геморрагические и инфекционные ос­ложнения, прогрессирование аплазии при безуспешной терапии.

Первичные профилактические мероприятия предусматривают прекра­щение контакта с факторами, обладающими гемодепрессивными свойствами, ограничение использования лекарственных препаратов с миелосупрессивными свойствами. Так, в ряде стран прекращено применение препарата левомецитин (хлорамфеникол), поскольку была показана связь приема данного лекарственно­го средства с повышением частоты развития аплазии кроветворения. При раз­витии АА на фоне беременности целесообразно ее прерывание.

Вторичная профилактика.

Пациенты с ремиссией заболевания должны оставаться под наблюдением с регулярным контролем показателей гемограммы, поскольку возможны рецидивы заболевания, как под воздействием неблагопри­ятных факторов, так и спонтанные.

источник