Меню Рубрики

Мутация вызывающая серповидноклеточную анемию по типу

Этиология и встречаемость серповидноклеточной анемии. Серповидноклеточная анемия (MIM № 603903) — аутосомно-рецессивное заболевание гемоглобина, вызванное миссенс-мутацией гена бета-субъединицы, заменяющей валин на глутаминовую кислоту в 6 положении. Болезнь чаще вызвана гомозиготностью по мутации серповидноклеточности, хотя серповидноклеточную анемию также может вызывать компаундная (составная) гетерозиготность по аллелю серповидноклеточности и аллелям HbC или бета-талассемии.

Распространение серповидноклеточной анемии широко изменяется среди популяций в соответствии с прошлым и настоящим распространением малярии. Мутация серповидноклеточности, как оказалось, несколько повышает сопротивляемость малярии, таким образом, давая преимущество выживания гетерозиготным носителям мутации.

Гемоглобин формируется из четырех субъединиц: двух а-субъединиц, кодируемых геном ЯВА в хромосоме 16, и двух бета-субъединиц, кодируемых геном ЯВВ в хромосоме 11. Мутация Glu6Val в бета-субъединице уменьшает растворимость ненасыщенного кислородом гемоглобина и вызывает формирование сети жестких волокнистых полимеров, искажающих строение эритроцита, придавая ему форму серпа. Серповидные эритроциты закупоривают капилляры и вызывают инфаркты.

Первоначально обогащение кислородом заставляет полимер гемоглобина растворяться, и эритроциты восстанавливают нормальную форму; тем не менее, регулярное нарушение формы приводит к необратимому переходу клеток в серповидную форму, впоследствии такие эритроциты удаляются из кровотока в селезенке. Скорость удаления эритроцитов из кровотока превышает возможность их синтеза в костном мозге, что приводит к гемолитической анемии.

Аллельная гетерогенность часто встречается при большинстве менделирующих заболеваний, особенно когда мутантные аллели вызывают снижение функции. Серповидноклеточная анемия — важное исключение из этого правила, поскольку в данном случае единственная специфическая мутация ответственна за уникальные новые свойства HbS. HbC тоже менее растворим, чем HbA, и тоже стремится кристаллизоваться в эритроцитах, уменьшая их деформируемость в капиллярах и вызывая легкий гемолиз, но HbC не формирует полимерные волокна, как HbS. Неудивительно, что другие мутации с новыми функциями, например, мутации в гене FGFR3, вызывающие ахондроплазию, часто имеют аналогичное снижение аллельной гетерогенности, когда фенотип зависит от специфического, уникального изменения функции белка.

Клиническая картина у больных серповидноклеточной анемией обычно проявляется в течение первых двух лет жизни анемией, задержкой развития, спленомегалией, регулярными инфекциями и дактилитами (болезненными припухлостями кистей или стоп, вызванными закупоркой капилляров в небольших костях, обнаруженных у приведенной в примере пациентки).

Инфаркты вследствие закупорки сосудов происходят во многих тканях, вызывая инсульты мозга, острый кардиальный синдром, почечный папиллярный некроз, инфаркты селезенки, язвы ног, приапизм, асептический некроз костей и снижение зрения. Окклюзия сосудов костей вызывает приступы болей, при отсутствии лечения эти болезненные эпизоды могут продолжаться в течение нескольких дней и даже недель. Функциональная аспления вследствие инфарктов и других недостаточно ясных факторов, предрасполагает к бактериальным инфекциям, например, пневомококковому или сальмонеллезному сепсису и остеомиелиту.

Инфекция — основная причина смерти во всех возрастных группах, хотя прогрессирующая почечная и дыхательная недостаточность также нередкие причины смерти на четвертом и пятом десятилетиях жизни. Пациенты также имеют высокий риск развития угрожающей жизни апластической анемии после парвовирусной инфекции, поскольку парвовирусы вызывают временное прекращение образования эритроцитов.

Гетерозиготные носители мутации («признака» серповидноклеточности) не имеют анемии и обычно клинически здоровы. Однако в условиях серьезной гипоксии, например, при восхождении в горы, эритроциты пациентов с «признаком» серповидноклеточности могут принимать форму серпа, вызывая симптомы, подобные наблюдаемым при серповидноклеточной анемии.

Особенности фенотипических проявлений серповидноклеточной анемии:
• Возраст начала: детство
• Анемия
• Инфаркты
• Аспления

Конкретному больному серповидноклеточной анемией дать точный прогноз тяжести течения болезни невозможно. Хотя молекулярная основа болезни стала известной раньше других моногенных заболеваний, лечение остается только симптоматическим. Никакой специфический терапии, предохраняющей от процесса образования серповидных эритроцитов, не найдено.

Существенно снижает тяжесть болезни персистенция HbE Исследуется несколько фармакологических препаратов, нацеленных на увеличение концентрации HbF, в этих целях одобрено использование гидрокси-мочевины. Хотя генотерапия имеет шанс улучшить или излечить эту болезнь, эффективная пересадка гена b-глобина не достигнута. Пересадка костного мозга остается единственным доступным в настоящее время лечением, способным помочь при серповидноклеточной анемии.

Из-за 11% смертности, вызванной сепсисом в первые 6 мес жизни, большинство штатов в США проводит неонатальный скрининг на серповидноклеточную анемию с целью проведения профилактики антибиотиками, продолжающейся до 5-летнего возраста.

Поскольку серповидноклеточная анемия — аутосомно-рецессивное заболевание, будущие сибсы больного ребенка имеют 25% риск серповидноклеточной анемии и 50% риск носительства серповидноклеточности. Используя ДНК плода, полученную при БВХ или амниоцентезе, можно провести пренатальную диагностику обнаружением мутации.

Пример серповидноклеточной анемии. Второй раз за полгода семейная пара карибского происхождения обратилась со своей 24-месячной дочерью в отделение неотложной помощи, поскольку девочка не может стоять. В анамнезе отсутствуют повышение температуры, инфекция или травма, и в остальном медицинская история ничем не примечательна; данные предыдущих осмотров соответствовали норме, за исключением низкого уровня гемоглобина и слегка увеличенной селезенки. При текущем осмотре патологии не найдено, за исключением пальпируемого края селезенки и отека стоп.

Стопы болезненны при пальпации, и девочка не хотела вставать на ноги. Оба родителя имели сибсов, умерших в детстве от инфекций, и других сибсов, вероятно, имевших серповидноклеточную анемию. С учетом анамнеза и повторного болезненного увеличения стоп врач проверил ребенка на наличие серповидноклеточной анемии методом электрофореза гемоглобина. Результат этого теста подтвердил наличие HbS.

источник

Это — самая многочисленная группа наследственных болезней обмена ве­ществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причи­на заболеваний — недостаточность то­го или иного фермента, ответственно­го за синтез аминокислот. Болезни сопровождаются рвотой и обезвожива­нием организма, летаргическим состо­янием или возбуждением и судорога­ми. В позднем возрасте проявляется угасание умственного и физического развития.

К наследственным болезням с нару­шенным аминокислотным обменом относится фенилкетонурия, альби­низм и др.

Фенилкетонурия (ФКУ) впервые была описана А. Фелингом в 1934 г. У больных нарушено превращение ами­нокислоты фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фермента фенилаланингидроксилазы. В результате содержание фенилалани­на в крови и моче больных значитель­но возрастает. Далее фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая является нейротропным ядом и нарушает формирова­ние миелиновой оболочки вокруг ак­сонов центральной нервной системы.

Фенилкетонурия встречается в среднем в мировом масштабе с часто­той 1 на 1000 новорожденных. Однако по этому показателю имеются значи­тельные различия между популяция­ми: 1:2600 в Турции, 1:4500 в Ирлан­дии, 1: 30000 в Швеции, 1:119000 в Японии. Частота гетерозиготного носительства в большинстве европей­ских популяций составляет 1:100.

Локус (фенилгидроксилазы) распо­ложен в длинном плече 12-й хромосо­мы. В настоящее время для большин­ства семей возможна молекулярно-генетическая диагностика и выявление гетерозиготного носительства. Бо­лезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Известно несколько форм фенилкетонурии, которые раз­личаются по тяжести протекания бо­лезни. Это связано с наличием 4-х ал­лелей гена и их комбинациями.

Ребенок с фенилкетонурией рожда­ется здоровым, но в первые же недели в связи с поступлением фенилалани­на в организм с молоком матери раз­вивается повышенная возбудимость, судорожный синдром, склонность к дерматитам, моча и пот больных име­ют характерный «мышиный» запах, но главными симптомами ФКУ явля­ются судорожные припадки и олиго­френия.

Большинство больных — блондины со светлой кожей и голубыми глазами, что определяется недостаточным син­тезом пигмента меланина. Диагноз за­болевания устанавливается на основа­нии клинических данных и результа­тов биохимического анализа мочи (на фенилпировиноградную кислоту) и крови (на фенилаланин). С этой целью несколько капель крови на фильтро­вальной бумаге подвергают хромато­графии и определяют содержание фе­нилаланина. Иногда используют про­бу Феллинга — в 2,5 мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 5% рас­твора треххлористого железа и уксус­ной кислоты. Появление сине-зелено­го окрашивания указывает на наличие заболевания.

Метод лечения фенилкетонурии в настоящее время хорошо разработан. Он состоит в назначении больному дие­ты (овощи, фрукты, варенье, мед) и спе­циально обработанных гидролизатов белков с низким содержанием фенилаланина (лофелак, кетонил, минафен и др). В настоящее время разработаны ме­тоды дородовой диагностики. Ранняя диагностика и профилактическое лече­ние предупреждают развитие болезни.

Альбинизм (глазо-кожный) описан в 1959 г. Болезнь обусловлена отсутст­вием синтеза фермента тирозиназы. Для нее характерна обесцвеченность кожи, волос, глаз, независимо от расы и возраста. Кожа больных розово-красная, совершенно не загорает. Име­ет предрасположенность к злокачест­венным новообразованиям. Волосы белые или желтоватые. Радужка серо-голубого цвета, но может быть и розо­ватая из-за отражения света от глазно­го дна. Больным свойственна сильная светобоязнь, их зрение снижено и не улучшается с возрастом.

Альбинизм встречается с частотой 1 на 39.000, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген лока­лизован на длинном плече 11-й хромо­сомы.

Наследственные заболевания, связанные с нарушением

Известно, что углеводы входят в со­став ряда биологически-активных ве­ществ — гормонов, ферментов, мукополисахаридов, выполняющих энерге­тическую и структурную функции. В результате нарушения углеводного об­мена развивается гликогеновая бо­лезнь, галактоземия и др.

Гликогеновая болезнь связана с на­рушением синтеза и разложения гли­когена — животного крахмала. Глико­ген образуется из глюкозы при голода­нии; в норме он снова превращается в глюкозу и усваивается организмом. При нарушении этих процессов у че­ловека развиваются тяжелые заболе­вания — различные типы гликогенозов. К ним относятся болезнь Гирке, бо­лезнь Помпе и др.

Гликогеноз (I тип — болезнь Гирке). У больных в печени, почках и слизис­той кишечника накапливается боль­шое количество гликогена. Превраще­ние его в глюкозу не происходит, т.к. отсутствует фермент глюко-6-фосфатаза, регулирующий уровень глюкозы в крови. В результате у больного развивается гипогликемия, в печени, поч­ках и слизистой кишечника накапли­вается гликоген. Болезнь Гирке насле­дуется по аутосомно-рецессивному типу.

Сразу после рождения главными симптомами болезни являются гликогемические судороги и гепатомегалия (увеличение печени). С 1-го года жизни отмечается задержка роста. Характерен вид больного: большая голова, «куколь­ное лицо», короткая шея, выступающий живот. Кроме того, отмечают­ся носовые кровотечения, задержка фи­зического и полового развития, мышеч­ная гипотония. Интеллект при этом нормальный. В крови повышается уро­вень мочевой кислоты, так что с возрас­том может развиться подагра.

В качестве лечения используется диетотерапия: частый прием пищи, по­вышенное содержание углеводов и ог­раничение жиров в диете.

Гликогеноз (II тип — болезнь Пом­пе) протекает в более тяжелой форме. Гликоген накапливается как в печени, так и в скелетных мышцах, миокарде, легких, селезенке, надпочечниках, стенках сосудов, в нейронах.

У новорожденных спустя 1-2 месяца появляется мышечная слабость, дефи­цит 1,4-глюкозидазы в печени и в мышцах. В этот же период возникают кардиомегалия (увеличение сердца) и макроглоссия (патологическое увели­чение языка). Нередко у больных раз­вивается тяжелая форма пневмонии из-за накопления секрета в дыхатель­ных путях. Дети погибают на первом году жизни.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на длинном плече 17-й хромосомы. Диагностика заболевания возможна еще до рождения ребенка. С этой це­лью определяют активность фермента 1,4-глюкозидазы в амниотической жидкости и ее клетках.

Галактоземия. При этом заболева­нии происходит накопление в крови больного галактозы, что приводит к поражению многих органов: печени, нервной системы, глаз и др. Симптомы болезни появляются у новорожденных после приема молока, поскольку га­лактоза — составная часть молочного сахара лактозы. При гидролизе лакто­зы образуются глюкоза и галактоза. Последняя необходима для миелинизации нервных волокон. При избытке галактозы в организме она в норме превращается в глюкозу с помощью фермента галактоза-1 -фосфат-уридилтрансферазы. При понижении актив­ности этого фермента происходит на­копление галактоза-1-фосфата, ток­сичного для печени, мозга, хрусталика глаза.

Болезнь проявляется с первых дней жизни расстройствами пищеварения, интоксикацией (понос, рвота, обезво­живание). У больных увеличивается пе­чень, развивается печеночная недоста­точность и желтуха. Обнаруживается катаракта (помутнение хрусталика гла­за), умственная отсталость. У погибших в первый год жизни детей при вскрытии обнаруживают цирроз печени.

Наиболее точные методы диагнос­тики галактоземии — определение ак­тивности фермента галактоза-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроци­тах, а также галактозы в крови и моче, где уровни ее увеличены. При исклю­чении из пищи молока (источника галактозы) и раннем назначении диеты больные дети могут нормально разви­ваться.

Тип наследования галактоземии — аутосомно-рецессивный. Ген локали­зован на коротком плече 9-й хромосо­мы. Болезнь встречается с частотой 1 на 16.000 новорожденных.

Наследственные заболевания, связанные с нарушением

Наследственные болезни обмена ли­пидов (липидозы) подразделяются на два основных типа:

1) внутриклеточ­ные, при которых происходит накоп­ление липидов в клетках различных тканей;

2) болезни с нарушением ме­таболизма липопротеидов, содержа­щихся в крови.

К числу наиболее изученных на­следственных заболеваний липидного обмена первого типа относятся бо­лезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика и амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса).

Болезнь Гоше характеризуется на­коплением цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленным дефицитом фермента глюкоцереброзидазы. Это приводит к накоплению в клетках ре­тикуло-эндотелиальной системы глюкоцереброзида. В клетках мозга, пече­ни, лимфатических узлах обнаружива­ются крупные клетки Гоше. Накопле­ние цереброзида в клетках нервной си­стемы приводит к их разрушению.

Выделяют детскую и ювенильную формы болезни. Детская проявляется в первые месяцы жизни задержкой умст­венного и физического развития, увели­чением живота, печени и селезенки, за­труднением глотания, спазмом гортани. Возможна дыхательная недостаточность, инфильтрация (уплотнение легких клет­ками Гоше) и судороги. Смерть наступает на первом году жизни.

Наиболее часто встречается ювенильная форма болезни Гоше. Она по­ражает детей различного возраста и носит хронический характер. Заболе­вание проявляется, как правило, на первом году жизни. Возникают пиг­ментация кожи (коричневые пятна), остеопороз (снижение плотности кости), переломы, деформация костей. В тканях мозга, печени, селезенки, кост­ного мозга содержится большое коли­чество глюкоцереброзидов. В лейко­цитах, клетках печени и селезенки снижена активность глюкозидазы. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном пле­че 1-й хромосомы.

Болезнь Ниманн-Пика обусловлена снижением активности фермента сфингомиелиназы. В результате про­исходит накопление сфингомиелина в клетках печени, селезенке, мозге, ретикуло-эндотелиальной системе. Вслед­ствие дегенерации нервных клеток нарушается деятельность нервной си­стемы.

Читайте также:  Анемия чем опасно для жизни

Выделяют несколько форм заболева­ния, различающихся клинически (вре­мя начала, течение и тяжесть невроло­гических проявлений). Однако имеют­ся и общие для всех форм симптомы.

Болезнь чаще проявляется в раннем возрасте. У ребенка увеличиваются лимфатические узлы, размеры живота, печени и селезенки; отмечаются рвота, отказ от пищи, мышечная слабость, снижение слуха и зрение. У 20-30% детей на сетчатке глаза обнару­живается пятно вишневого цвета (симптом «вишневой косточки»). По­ражение нервной системы ведет к от­ставанию нервно-психического разви­тия, глухоте, слепоте. Резко снижается устойчивость к инфекционным забо­леваниям. Дети погибают в раннем возрасте. Наследование болезни — аутосомно-рецессивное.

Диагностика болезни Ниманна-Пи­ка основана на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости повышенного содержания сфингомие­лина. В периферической крови выяв­ляются большие зернистые пенистые клетки Пика. Лечение симптоматиче­ское.

Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) также относится к заболе­ваниям, связанным с нарушением липидного обмена. Для нее характерно отложение в клетках мозга, печени, селезенки и других органах липида ганглиозида. Причина — снижение ак­тивности фермента гексозаминидазы А в организме. В результате происхо­дит разрушение аксонов нервных кле­ток.

Болезнь проявляется в первые меся­цы жизни. Ребенок становится вялым, малоподвижным, безразличным к ок­ружающим. Задержка психического развития приводит к снижению интел­лекта до степени идиотии. Отмечается мышечная гипотония, судороги, харак­терный симптом «вишневой косточки» на сетчатке глаза. К концу первого го­да жизни наступает слепота. Причина — атрофия зрительных нервов. Позд­нее развивается полная обездвижен­ность. Смерть наступает в 3-4 года. Тип наследования болезни — аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 15-й хромосомы.

Наследственные болезни соединительной ткани

Соединительная ткань в орга­низме выполняет опорную, трофическую и защитную функции. Сложная структура соединительной ткани задана генетически. Патология в ее системе является причиной различ­ных наследственных заболеваний и обусловлена в той или иной степени нарушениями строения структурных белков — коллагенов.

Большинство болезней соедини­тельной ткани связано с дефектами опорно-двигательного аппарата и ко­жи. К числу их относятся синдром Марфана, мукополисахаридозы.

Синдром Марфана относится к числу наследствен­ных болезней обмена веществ и харак­теризуется системным поражением соединительной ткани. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высо­кой пенетрантностью и различной сте­пенью экспрессивности. С этим связан значительный клинический и возраст­ной полиморфизм. Впервые синдром был описан В. Марфаном в 1886 г. Причина болезни — мутация в гене, от­ветственном за синтез белка соедини­тельнотканных волокон фибриллина. Блокирование его синтеза приводит к повышенной растяжимости соедини­тельной ткани.

Больных с синдромом Марфана от­личают высокий рост, длинные пальцы, деформация груд­ной клетки (воронкообразная, килевидная, уплощенная), плоскостопие. Нередко имеют место бед­ренные и паховые грыжи, гипоплазия (недоразвитие) мышц, мышечная ги­потония, ухудшение зрения, измене­ние формы и размера хрусталика, миопия (вплоть до отслойки сетчатки), гетерохромия (разное окра­шивание участков радужки); подвы­вих хрусталика, катаракта, косоглазие.

Помимо перечисленного, при синд­роме Марфана характерны врожден­ные пороки сердца, расширение аорты с развитием аневризмы. Нередко отме­чаются расстройства органов дыхания, поражения желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы.

Лечение в основном симптоматиче­ское. Положительное действие оказы­вают массаж, лечебная физкультура, а в ряде случаев оперативное вмеша­тельство. Большое значение имеет ранняя диагностика заболевания. Час­тота синдрома Марфана в популяции равна 1:10.000 (1:15.000).

Синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн, великий итальян­ский скрипач и композитор Николо Паганини.

Мукополисахаридозы представле­ны целой группой наследственных за­болеваний соединительной ткани. Для них характерно нарушение в организме метаболизма кислых гликозаминогликанов, что связано с недостаточностью лизосомальных ферментов. В результа­те патологические продукты обмена от­кладываются в соединительной ткани, в печени, селезенке, роговице и в клет­ках центральной нервной системы. Первые сведения о мукополисахаридозах появились в 1900 г., а затем в 1917-1919 гг.

При мукополисахаридозах поража­ются опорно-двигательный аппарат, внутренние органы, глаза, нервная си­стема. Клиническими признаками болезни служат: замедление роста, короткая шея и туловище, деформация костей, снижение интеллекта, грубые черты лица с крупными губами и языком, пу­почные и паховые грыжи, пороки серд­ца, нарушение психического развития с отставанием от нормы.

Тип наследования болезни — аутосомно-рецессивный. Ген картирован на коротком плече 4-й хромосомы.

Всего выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов в зависимости от снижения активности разных фер­ментов и особенностей клинических признаков. Для определения типа за­болевания исследуются биохимичес­кие показатели кислых гликозаминоглюканов в крови и моче больных.

Лечение: диетотерапия, физиопро­цедуры (электрофорез, магнитотерапия, массаж, лечебная физкультура и др.), гормональные и сердечно-сосуди­стые средства.

Наследственные нарушения обмена в эритроцитах

Гемолитические анемии включают заболевания, обусловленные сниже­нием уровня гемоглобина и укороче­нием срока жизни эритроцитов. Кроме того, причиной болезни могут быть:

Нарушение мембраны эритроци­тов.

Нарушение активности фермен­тов эритроцитов (ферментов, гликоли­за пентозофосфатного цикла и др.).

Нарушение структуры или синте­за гемоглобина.

Наиболее распространенная форма наследственной гемолитической анемии у человека — наследственный микросфероцитоз гемолитическая анемия Минковского-Шоффара. Болезнь описана в 1900г. Примерно в половине случаев она проявляется у новорожденных. Диагноз ставится в возрасте 3-10 лет. Заболевание обусловлено генетичес­кими аномалиями эритроцитов и свя­зано с врожденной недостаточностью липидов их оболочки. В результате по­вышения проницаемости мембраны в клетку проникают ионы натрия, и те­ряется АТФ. Эритроциты принимают сферическую форму. Измененные эри­троциты разрушаются в селезенке с образованием токсического белка — билирубина.

При данном заболевании отмечают желтуху, анемию, спленомегалию (раз­рыв селезенки), изменения скелета. Болезнь может протекать в двух фор­мах — хронической и острой, при кото­рой усиливается гемолиз, обусловли­вающий анемию.

У детей в первые месяцы жизни час­то возникает «ядерная желтуха». При­чина — поражение ядер головного моз­га за счет высокого содержания били­рубина. В более старшем возрасте вы­сокий уровень билирубина приводит к образованию камней и развитию желчекаменной болезни.

Для больных характерно увеличение селезенки и печени, деформация скеле­та, нарушение расположения зубов.

Тип наследования — аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью. Ген картирован на коротком плече 8-й хромосомы.

Наследственные аномалии циркулирующих белков. Гемоглобинопатии — это болезни, связанные с наследственным наруше­нием синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и каче­ственные их формы. Первые характе­ризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что мо­жет приводить к нарушению его ста­бильности и функции. При качествен­ных формах структура гемоглобина ос­тается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей.

Талассемии. Данная патология обус­ловлена снижением скорости синтеза полипептидных цепей нормального ге­моглобина А. Впервые болезнь описана в 1925 г. Ее название происходит от греческого «Таласа» — Средиземное море. Полагают, что со средиземноморским регионом связано происхождение боль­шинства носителей гена талассемии.

Талассемия встречается в гомо- и ге­терозиготных формах. По клинической картине принято различать большую, промежуточную, малую и минималь­ную формы. Остановимся на одной из них.

Гомозиготная (большая) талассе­мия, она же — анемия Кули вызывает­ся резким снижением образования ге­моглобина HbA1 и увеличением коли­чества гемоглобина F.

Клинически болезнь проявляется к концу первого года жизни ребенка. Для нее характерны монголоидность лица, башенный тип черепа, отстава­ние физического развития. При дан­ной патологии в крови больного обна­руживаются мишеневидные эритроци­ты с низким содержанием Нв, укоро­ченной продолжительностью жизни и повышенной осмотической стойкос­тью. У больных отмечается увеличе­ние селезенки и, реже, печени.

По тяжести заболевания выделяют несколько форм талассемии. Тяжелая талассемия заканчивается быстрой ги­белью в первые месяцы жизни ребен­ка. При хронической — больные дети доживают до 5-8 лет, а при легких фор­мах больные доживают до взрослого возраста.

Серповидноклеточная анемия — наиболее часто встречаемое наследст­венное заболевание, вызванное изме­нением структуры молекулы гемогло­бина. Люди, страдающие серповидно-клеточной анемией, в большинстве случаев погибают, не достигнув зрело­го возраста. В условиях низкого пар­циального давления кислорода их эри­троциты приобретают форму серпа. У родителей больного эритроциты имеют несколько измененную форму, но они не страдают анемией.

Это заболевание впервые обнару­жил в 1910 г. Дж. Херрик у студента, страдавшего тяжелой формой анемии. В крови больного он выявил эритроциты необычной серповидной формы.

В 1946 г. Нобелевский лауреат Л. Полинг с коллегами провели биохи­мический и генетический анализ гемо­глобина больных и здоровых людей и показали, что гемоглобины нормаль­ных и серповидноклеточных эритро­цитов различаются по подвижности в электрическом поле и растворимости. Оказалось, что гемоглобин у людей с признаками серповидноклеточности представляет смесь равных количеств и нормального и мутантного гемогло­бина. Стало ясно, что мутация, вызы­вающая серповидноклеточную ане­мию, связана с изменением химичес­кой структуры гемоглобина. Дальнейшие исследования показа­ли, что в случае серповидноклеточной анемии происходит замена глютаминовой кислоты на валин в шестой паре нуклеотидов гена, кодирующего бетта-цепь гемоглобина человека. У гетерозигот измененный гемоглобин состав­ляет 20-45 %, у гомозигот — 60-99 % общего гемоглобина.

При данной патологии отмечают бледность кожи и слизистых оболочек, желтушность. У 60% детей увеличена печень. Отмечается также шумы в об­ласти сердца и др. Болезнь протекает в виде чередования кризов и ремиссий.

Специальных методов лечения нет. Важное значение имеет предохранение больного от воздействия факторов, про­воцирующих развитие болезни (гипо­ксия, обезвоживание, холод и др.).

Хромосомные болезни человека

Хромосомные болезни — это большая группа врожденных наследственных болезней с множественными врожденными по­роками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют термином «хромосомные аномалии».

Выделение, по меньшей мере, трех хромосом­ных болезней как клинических синдромов врожденных наруше­ний развития сделано до установления их хромосомной природы.

Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия 21, клини­чески была описана в 1866 г. английским педиатром Л. Дауном и получила название «синдром Дауна». В дальнейшем причина син­дрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфек­ции, о хромосомной природе.

Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским кли­ницистом Н.А. Шерешевским в 1925г., а в 1938г. Г. Тернер так­же описал этот синдром. По фамилии этих ученых моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера.

Аномалии в системе половых хромосом у мужчин (трисомия XXY) как клинический синдром впервые описал Г. Клайнфелтер в 1942 г. Перечисленные заболевания стали объектом первых клинико-цитогенетических исследований, проведенных в 1959 г.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являют­ся все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мута­ции. Хотя геномные мутации в животном и растительном мире многообразны, у человека обнаружены только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех ва­риантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомии встречается только моносомия X.

Что касается хромосомных мутаций, то у человека обнаружены все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутация­ми или структурными изменениями отдельных хромосом.

В основе классификации хромосомной патологии лежат 3 прин­ципа, позволяющие точно охарактеризовать форму хромосомной патологии.

Первый принцип — этиологический — характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, час­тичная моносомия и т.д.) с учетом конкретной хромосомы. Для каждой формы хромосомной патологии устанавливается, какая структура вовлече­на в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток хромосомного материала). Дифференциация хромосомной патологии на основа­нии клинической картины не имеет существенного значения, по­скольку разным хромосомным аномалиям свойственна большая общность нарушений развития.

Второй принцип — определение типа клеток, в которых возник­ла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию. Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими, в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие фор­мы хромосомных болезней называют мозаичными. Для возникновения мозаичных форм, по клинической карти­не совпадающих с полными формами, нужно не менее 10% клеток с аномальным набором.

Третий принцип — это выявление поколения, в котором возник­ла мутация: возникла она заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи) или родители уже имели такую аномалию (наследуемые, или семейные, формы). Из поколения в поколение передаются не более 3-5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтан­ных абортов и 7 % всех мертворождений.

Все хромосомные болезни принято делить на две группы.

Болезни, связанные с аномалиями числа хромосом

В эту группу входят три подгруппы:

Болезни, обусловленные наруше­нием числа

Болезни, связанные с увеличени­ем или уменьшением числа половых Х- и Y-хромосом.

3.Болезни, причиной которых явля­ется полиплоидия

— кратное увеличение гаплоидного набора хромосом.

Болезни, связанные со структурными нарушениями

Транслокации — обменные пере­стройки между негомологичными хромосомами.

Делеции — потери участка хромо­сомы.

Инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов.

Дупликации — удвоения участка хромосомы

Изохромосомия — хромосомы с повторяющимися генетическим материалом в обоих плечах.

Возникновение кольцевых хромо­сом (соединение двух концевых делеции в обоих плечах хромосомы).

В настоящее время у человека изве­стно более 700 заболеваний, вы­званных структурными нарушениями хромосом. Имеющиеся данные пока­зывают, что около 25% приходится на аутосомные трисомии, 46% — на пато­логию половых хромосом. Структур­ные перестройки составляют 10,4%. Среди хромосомных перестроек наи­более часто встречаются транслокации и делеции.

Болезни, связанные с абберациями хромосом

Синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме). К наиболее распространенным заболеваниям с количествен­ным нарушением хромосом относится трисомия 21 (наличие 47 хромосом вместо 46 за счет лишней хромосомы 21-й пары). Трисомия 21, или синдром Дауна, встречается с частотой 1 на 700-800 рождений, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы при одинаковом возрасте родителей. Данное заболевание от­носится к числу наиболее распрост­раненных и изученных патологий человека. Частота рождения детей с болезнью Дауна зависит от возраста матери и в меньшей степени от возра­ста отца.

Читайте также:  Легкая анемия в правой руке

С возрастом существенно увеличивается вероятность рождения детей с синдромом Дауна. Так, у женщин в возрасте 45 лет она составляет около 3%. Высокая частота детей с синдромом Дауна (около 2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18 лет). Следовательно, для популяционных сравнений частоты рождения детей с синдромом Дауна надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 30-35 лет, в общем числе рожающих). Это распределение иногда меняется в течение 2-3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). Рост частоты синдрома Дауна с увеличением материнско­го возраста известен, но большинство детей с синдромом Дауна все-таки рождены матерями моложе 30 лет. Это связано с большим числом беременностей в этой возрастной группе по сравнению с женщинами более старшего возраста.

В литературе описана «пучковость» рождения детей с синд­ромом Дауна в определенные промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи можно объяснить скорее стохастическими колебаниями спонтанного уровня не­расхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых эти­ологических факторов (вирусная инфекция, низкие дозы ради­ации, хлорофос).

Клинически синдром Дауна был описан в 1866 г. Его генетическая природа была расшифрована значительно позже – в 1959 г., когда Лежен с сотрудниками обнаружили в кариотипе этих больных лишнюю хромосому 21. Описаны и более редкие цитогенетические варианты болезни Дауна — транслокационный и мозаичный. На транслокационный вариант приходится около 3% случаев. Число хромосом в кариотипе таких больных нормальное — 46, так как дополнительная 21-я хромосома транслоцирована (переме­щена) на другую аутосому. Мозаичные варианты составляют 2% всех случаев заболевания.

Соотношение мальчиков и девочек с синдромом Дауна со­ставляет 1:1.

Клиническая симптоматика синдрома Дауна разнообразна: это и врожденные пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и т.п. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин). Многие симптомы синдрома Дауна заметны уже при рождении и в последую­щем проявляются более четко. Квалифицированный педиатр устанав­ливает правильный диагноз синдрома Дауна в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), брахицефалия, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, деформированные ушные раковины. Мышечная гипото­ния сочетается с разболтанностью суставов. Часто встреча­ются врожденный порок сердца, типичные измене­ния дерматоглифики (четырехпальцевая, или «обезьянья», складка на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце). Пороки ЖКТ наблюдаются редко.

Диагноз синдрома Дауна устанавливают на основании сочетания нескольких симптомов. Наличие 4—5 из них достоверно указыва­ет на синдром Дауна: 1) уплощение профиля лица (90%); 2) отсут­ствие сосательного рефлекса (85%); 3) мышечная гипотония (80%); 4) монголоидный разрез глазных щелей (80%); 5) избыток кожи на шее (80%); 6) разболтанность суставов (80%); 7) диспластичньй таз (70%); 8) диспластичные (деформированные) ушные раковины (60%); 9) клинодактилия мизинца (60%); 10) четырехпальцевая сгибательная складка (поперечная линия) ладони (45%). Рост взрос­лых больных на 20 см ниже среднего.

Реакция детей с синдромом Дауна на воздействия окружающей среды часто патологическая в связи со слабым клеточным и гумо­ральным иммунитетом, снижением репарации ДНК, недостаточ­ной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело пере­носят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела, выражен гиповитаминоз.

Врожденные пороки внутренних органов, сниженная приспо­собляемость детей с синдромом Дауна часто приводят к смерти в первые 5 лет. Следствием измененного иммунитета и недостаточ­ности репарационных систем (для поврежденной ДНК) являются лейкозы, часто возникающие у больных с синдромом Дауна.

Умственное развитие больных с синдромом Дауна отстает. Задержка умственного разви­тия может достигать уровня имбецильности без специальных мето­дов обучения. Коэффициент умственного развития (англ. IQ) у разных детей может составлять от 25 до 75. Дети с синдромом Дауна ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении.

Диагностика данного синдрома не вызывает особых труднос­тей. Важной проблемой в настоящее время является коренное изменение общественного мнения и мнения специалистов отно­сительно обучаемости этих детей, необходимости развивающего обучения и интеграции в среду здоровых сверстников, важнос­ти разработки и реализации специальных программ по их социальной адаптации и творческому развитию.

90% детей с синдромом Дауна, рожденных в России, родители оставляют на попечение государства. Родители часто не знают, что при правильном обучении такие дети могут стать полноценными членами общества.

Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняются опера­тивно. Постоянно проводится общеукрепляющее лечение. Пита­ние должно быть полноценным. Необходимы внимательный уход за больным ребенком, защита от действия вредных факторов ок­ружающей среды (простуда, инфекции). Большие успехи в сохра­нении жизни детей с синдромом Дауна и их развитии обеспечи­вают специальные методы обучения, укрепления физического здоровья с раннего детства, некоторые формы лекарственной те­рапии, направленные на улучшение функций ЦНС. Многие боль­ные с трисомией 21 теперь способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семьи.

Синдром Патау (трисомия по 13-й хромосоме) описан в 1960г. у детей с множественными врожденными поро­ками развития. Встречается у ново­рожденных с частотой 1:5000 — 1:7000. Болезнь обсуловлена трисомией по 13-й хромосоме у 80-85% больных с синд­ромом Патау. Нерасхождение хромо­сом в мейозе происходит чаще всего у матери. Мальчики и девочки с синдромом Па­тау рождаются с одинаковой частотой.

Характерное осложнение беременности при вынашивании плода с син­дромом Патау — многоводие: оно встречается почти в 50% случаев. Синдром Патау сопровождается множественными врожденными пороками развития головного мозга и лица. Это патогене­тически единая группа ранних (и, следовательно, тяжелых) наруше­ний формирования головного мозга, глазных яблок, костей мозговой и лицевой частей черепа. Окружность черепа обычно уменьшена. Лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположенные и деформированные. Типичный признак синдрома Патау — расщели­ны верхней губы и нёба (обычно двусторонние). Всегда обнаружива­ются пороки нескольких внутренних органов в разных комбинациях: дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутренних половых органов (у дево­чек — это удвоение матки и влагалища, у мальчиков — крипторхизм — задержка яичка при спускании в мошонку), дефекты под­желудочной железы. Как правило, наблюдаются полидактилия (чаще двусторонняя и на руках). У 80-85% больных выявляется глухота. При рождении больные дети отлича­ются малым весом, хотя рождаются в срок.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большин­ство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни (95% умирают до 1 года). Однако некоторые больные живут несколько лет. Более того, в развитых странах отмечается тенденция увеличения продолжительности жизни больных с синдромом Патау до 5 лет (около 15% больных ) и даже до 10 лет (2-3% больных).

Лечебная помощь детям с синдромом Патау неспецифическая: операции по поводу врожденных пороков развития (по жизнен­ным показаниям), общеукрепляющее лечение, тщательный уход, профилактика простудных и инфекционных болезней. Дети с синдромом Патау практически всегда глубокие идиоты.

Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме). Описан в 1960г. Эдвардсом. Частота больных среди ново­рожденных равна 1:5000 — 1:7000. Со­отношение мальчиков и девочек с син­дромом Эдвардса составляет 1:3. При­чины преобладания больных девочек пока не известны. Почти во всех случаях синдром Эдвардса обусловлен простой трисомной формой (гаметическая мутация у одного из родите­лей).

При синдроме Эдвардса отмечается выраженная задержка пренатального развития при нормальной продолжительности бере­менности (роды в срок). Наиболее характерными особеннос­тями синдрома являются множественные врожденные пороки раз­вития лицевой части черепа, сердца, костной системы, половых органов. Череп долихоцефалической (удлиненной) формы; нижняя челюсть и отверстие рта маленькие; глазные щели узкие и короткие; ушные раковины деформированные и низко расположенные. Из других внешних признаков отмечаются флексорное положение кистей, аномальная стопа (пятка выступает, свод провисает), I палец стоп короче II пальца. Спинномозговая грыжа и расщелина губы встре­чаются редко (5% случаев синдрома Эдвардса).

Дети с синдромом Эдвардса умирают в раннем возрасте (90% до 1 года) от осложнений, обусловленных врожденными пороками раз­вития (асфиксия, пневмония, кишечная непроходимость, сердечно­сосудистая недостаточность).

Синдромы, обусловленные внутрихромосомными

К этому типу перестроек хромосом (наряду с делециями, дупликациями и инверсиями) относятся частичные трисомии и моносомии аутосом.

Синдром «кошачьего крика» связан с делецией короткого плеча 5-й хромо­сомы. Впервые описан Дж.Леженом в 1963 г. Признаком его служит необыч­ный плач детей, напоминающий мяука­нье или крик кошки. Это связано с пато­логией гортани или голосовых связок. Однако с возрастом этот крик исчезает.

Клиническая картина синдрома зна­чительно варьирует. Наиболее типич­ным, помимо «кошачьего крика», явля­ется умственное и физическое недо­развитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова).

Своеобразен внешний вид больных: лунообразное лицо, микрогения (ма­ленькие размеры верхней челюсти), эпикант (вертикальная складка кожи у внутреннего угла глазной щели), высо­кое небо, плоская спинка носа, косо­глазие. Ушные раковины расположены низко и деформированы. Отмечаются также врожденные пороки сердца, па­тология костно-мышечной системы, синдактилия стоп (полное или частич­ное сращение соседних пальцев), плос­костопие, косолапость и др., мышеч­ная гипотония.

Большинство детей умирает в ран­нем возрасте. Вместе с тем известны описания больных старше 50 лет. Популяционная частота синдрома «коша­чьего крика» 1:40000 — 1:50000 ново­рожденных. Размер делеции в разных случаях различен.

Синдром Вольфа-Хиршхорна впер­вые описан в 1965г. У 80 % страдаю­щих им новорожденных цитологичес­кую основу данного синдрома состав­ляет делеция короткого плеча 4-й хро­мосомы. Отмечается, что большинство делеций возникает заново, около 13 % происходит в ре­зультате транслокаций у родителей. Реже в геноме больных, помимо траснлокации, имеются и кольцевые хромосомы. Наряду с делениями хро­мосом, патология у новорожденных может быть обусловлена инверсиями, дупликациями, изохромосомами.

Болезнь характеризуется многочис­ленными врожденными пороками раз­вития, задержкой умственного и пси­хомоторного развития.

У новорожденных небольшой вес при нормальной продолжительности беременности. Среди внешних призна­ков отмечаются: микроцефалия, клю­вовидный нос, эпикант, антимонголо­идный разрез глаз (опущение наружных углов глазных щелей), аномаль­ные ушные раковины, расщелина верхней губы и неба, маленький рот, деформация стоп и др.

Частота этого синдрома низкая — 1:100000 рождений.

Жизнеспособность детей резко снижена, большинство умира­ют в возрасте до 1 года. Описан лишь 1 больной в возрасте 25 лет.

Синдромы с числовыми аномалиями половых хромосом

Синдром Шерешевского-Тернера впервые описан Н.А. Шерешевским в 1925 г., а позднее, в 1938 г. Х.Х. Терне­ром. Причиной болезни является наруше­ние расхождения половых хромосом. Болеют только женщины, у них отсут­ствует одна Х-хромосома (45 ХО).

Частота встречаемости синдрома 1:3000 новорожденных девочек. Отмечается, что только у 20% женщин бере­менность больным плодом сохраняет­ся до конца и рождается живой ребе­нок. В остальных случаях происходит самопроизвольный аборт или мертворождение.

Для синдрома характерны: низкорослость, половой инфантилизм, со­матические нарушения. У детей уже на первом году жизни отмечается от­ставание в росте, что становится наи­более четко заметно к 9-10 годам. Средний рост больных взрослых жен­щин составляет в среднем 135 см. У них имеются аномалии в развитии скелета: короткая шея с боковыми кожными складками, короткая и ши­рокая грудная клетка, чрезмерная по­движность локтевых и коленных сус­тавов, укорочение 4-5-го пальцев на руках. Характерен внешний вид боль­ных: микрогнатия (недоразвитие ниж­ней челюсти), эпикант, низкопосажен-ные деформированные уши, высокое твердое небо и др. Нередко отмечается косоглазие, катаракта, де­фекты слуха, аномалии мочевой сис­темы (удвоение почек, мочевыводящих путей).

Важной особенностью этого заболе­вания является половой инфантилизм. Внутренние и наружные гениталии не­доразвиты, в период полового созрева­ния вторичные половые признаки от­сутствуют или развиты слабо, недораз­виты влагалище и матка, менструаций нет, больные бесплодны. Однако в лите­ратуре существуют данные о рождении детей у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера.

В 50 % случаев больные страдают ум­ственной отсталостью, они пассивны, склонны к психогенным реакциям и психозам.

Продолжительность жизни близка к норме. Лечение направлено на стимуляцию роста и уменьшение полового ин­фантилизма (длительные курсы поло­вых гормонов и др.).

Синдром полисомии по Х-хромосоме у женщин. Синдром включает трисомию (кариотип 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ). Наиболее часто встречается трисомия — 1 на 1000 родившихся девочек. Клини­ческая картина довольно разнообраз­ная. Отмечается незначительное сниже­ние интеллекта, повышенная вероят­ность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения. Плодовитость таких женщин страдает в меньшей степени.

При тетра- и пентасомии — X повы­шается степень умственной отсталости, отмечаются соматические аномалии, не­доразвитие гениталий. Диагностика синдрома полисомии X включает опре­деление полового хроматина и исследо­вание кариотипа больного. Рациональ­ного лечения нет.

Синдром Клайнфельтера описан в 1942 г. Н. Клайнфельтером. Болеют только мальчики. Частота встречаемос­ти — 2 из 1000 новорожденных мальчи­ков. Установлено, что больные имеют лишнюю Х-хромосому (кариотип 47, XXY, вместо 46, XY). Наряду с этим, встречаются варианты полисомии с большим числом Х- и Y-хромосом, ко­торые также относят к синдрому Клайн­фельтера.

До рождения заболевание клиничес­ки не диагностируется. Генетические аномалии проявляются в период поло­вого созревания в виде недоразвития се­менников и вторичных половых при­знаков.

Для мужчин с синдромом Клайн­фельтера характерны высокий рост, евнухоидный тип сложения (широкий таз, узкие плечи), гинекомастия (раз­витие грудных желез больше, чем в норме), слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке. Яички уменьшены в размерах, отмеча­ется половой инфантилизм, склон­ность к ожирению. При этом у боль­ных нарушен сперматогенез и они бес­плодны. Их умственное развитие от­стает, однако, иногда интеллект нор­мальный.

Читайте также:  Характерным признаком анемии связанной со свинцовой интоксикацией служит

Увеличение числа Х-хромосом в ге­нотипе сопровождается усилением ум­ственной отсталости, нарушением пси­хики, антисоциальными поступками и алкоголизмом.

Синдром дисомии по Y-хромосоме (47, XYY) описан в 1961 г. Встречается с частотой 1 на 1000 новорожденных мальчиков. Мужчины с набором хромосом 47 XYY не отличаются от нормы по физи­ческому и умственному развитию. От­мечается небольшое увеличение роста — около 185 см. Иногда наблюдается не­значительное снижение интеллекта, склонность к агрессивным и антисоци­альным поступкам. По некоторым дан­ным, в местах заключения мужчин с ге­нотипом XYY в 10 раз больше, чем муж­чин с нормальным генотипом.

Факторы, повышающие риск рождения детей с

В последние десятилетия многие исследователи обращались к причинам возникновения хромосомных болезней. Не вызывало сомнений, что образование хромосомных аномалий (и хромосомных, и геномных мутаций) происходит спонтанно. Экстраполировались результаты экспериментальной генетики и предполагался индуци­рованный мутагенез у человека (ионизирующая радиация, химичес­кие мутагены, вирусы). Однако реально причины возникновения хромосомных и геномных мутаций в зародышевых клетках или на ранних стадиях развития зародыша до сих пор не расшифрованы.

Проверялись многие гипотезы нерасхождения хромосом (се­зонность, расово-этническая принадлежность, возраст матери и отца, задержанное оплодотворение, порядок рождения, семейное накопление, лекарственное лечение матерей, вредные привычки, негормональная и гормональная контрацепция, ви­русные болезни у женщин). В большинстве случаев эти гипотезы не подтвердились, но генетическая предрасположенность к болез­ни не исключается. Хотя в большинстве случаев нерасхождение хромосом у человека спорадическое, можно предполагать, что оно в определенной степени генетически детерминировано. Об этом свидетельствуют следующие факты:

потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%;

родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеупло-идиями имеют несколько повышенный риск рождения ребен­ка с анеуплоидией;

кровное родство родителей может повышать риск трисомии у потомства;

частота зачатий с двойной анеуплоидией может быть выше, чем предсказывается, в соответствии с частотой отдельных анеуплоидий.

К биологическим факторам повышения риска нерасхождения хро­мосом относится возраст матери, хотя механизмы этого явления неяс­ны. Риск рождения ребенка с хромосомной болезнью, обусловленной анеуплоидией, с возрастом матери постепенно повышается, но особенно резко после 35 лет. У женщин старше 45 лет каждая 5-я беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью. Наиболее четко возра­стная зависимость проявляется для трисомии 21 (болезнь Дауна). Для анеуплоидий по половым хромосомам возраст родителей либо совсем не имеет значения, либо его роль очень незначительна.

С возрастом повышается также частота спонтанных абортов, которая к 45 годам увеличивается в 3 раза и более. Такое положение можно объяснить тем, что спонтанные аборты во многом обусловлены (до 40-45%) хромосомными аномалиями, частота которых имеет возрастную зависимость.

Болезни с наследственной предрасположенностью

Болезни с наследственной предрасположенностью, в отличие от генных болезней, обусловлены как наследственными, так и, в значительной степе­ни, факторами внешней среды. Эта группа болезней в настоящее время со­ставляет 92% от общего числа наслед­ственных патологий человека. С воз­растом частота заболеваний возраста­ет. В детском возрасте процент боль­ных составляет не менее 10%, а в по­жилом — 25-30 %.

К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням от­носятся: ревматизм, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная аст­ма, псориаз, шизофрения и др.

Болезни с наследственным предрас­положением связаны с действием мно­гих генов, поэтому их называют также мультифакториальными.

Являясь многофакторными система­ми, они сложны для генетического ана­лиза. Лишь в последнее время успехи в изучении генома человека и картирова­нии его генов открывают возможности выявления генетической предрасполо­женности и основных причин развития мультифакториальных заболеваний.

Наследственная предрасположен­ность может иметь моно- или полигенную природу. В первом случае она обусловлена мутацией одного гена, для проявления которой необходим определенный внешний фактор, а во втором случае — сочетанием аллелей нескольких генов и комплексом фак­торов внешней среды.

Клиническая картина и тяжесть тече­ния мультифакториальных болезней че­ловека в зависимости от пола и возраста очень различны. Вместе с тем, при всем их разнообразии, выделяют следующие общие особенности:

1. Высокая частота заболеваний в популяции. Так, шизофренией болеют около 1% населения, сахарным диабе­том — 5%, аллергическими заболева­ниями — более 10%, гипертонией — около 30%.

Клинический полиморфизм забо­леваний варьирует от скрытых субклинических форм до ярко выражен­ных проявлений.

Особенности наследования забо­леваний не соответствуют менделевским закономерностям.

Степень проявления болезни зави­сит от пола и возраста больного интен­сивности работы его эндокринной сис­темы, неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды, напри­мер, нерационального питания и др.

Генетический прогноз при мульти­факториальных заболеваниях зависит от следующих факторов:

чем ниже частота болезни в попу­ляции, тем выше риск для родственни­ков пробанда;

чем сильнее степень выраженнос­ти болезни у пробанда, тем больше риск развития болезни у его родственников;

риск для родственников пробанда зависит от степени родства с поражен­ным членом семьи;

риск для родственников будет вы­ше, если пробанд относится к менее по­ражаемому полу;

Для оценки риска при мультифакториальной патологии собирают эмпири­ческие данные о популяционной и се­мейственной частоте каждого заболева­ния или порока развития.

Полигенная природа болезней с на­следственной предрасположенностью подтверждается с помощью генеалоги­ческого, близнецового и популяционно-статистического методов. Достаточно объективен и чувствителен близнецо­вый метод. При его использовании про­водят сравнение конкордантности моно- и дизиготных близнецов или срав­нение конкордантности выросших вме­сте или порознь монозиготных близне­цов. Было показано, что конкордантность монозиготных близнецов выше, чем дизиготных по ряду болезней сер­дечно-сосудистой системы (гиперто­нии, инфаркту миокарда, инсульту, рев­матизму). Это указывает на генетичес­кую предрасположенность к указанным заболеваниям. Изучение природы зло­качественных новообразований у моно­зиготных близнецов показало невысо­кую конкордантность (11 %), но вместе с тем, она в 3-4 раза превышает таковую для дизиготных близнецов. Очевидно, что значение внешних факторов (осо­бенно канцерогенных) для возникнове­ния рака намного больше наследствен­ных.

С помощью близнецового метода по­казана наследственная предрасполо­женность к некоторым инфекционным заболеваниям (туберкулез, полиомие­лит) и многим распространенным бо­лезням (ишемическая болезнь сердца, ревматизм, сахарный диабет, язвенная болезнь, шизофрения и др.).

Распространение мультифакториальных болезней в разных популяциях че­ловека может значительно варьировать, что связано с различием генетических и средовых факторов. В результате гене­тических процессов, происходящих в человеческих популяциях (отбор, мута­ции, миграции, дрейф генов), частота ге­нов, определяющих наследственную предрасположенность, может возрас­тать или уменьшаться вплоть до полной их элиминации.

Успехи программы «Геном человека», выделение и расшифровка молекуляр­ной организации генов, изучение при­чин их патологии несомненно будут способствовать разработке профилак­тических мероприятий и выявлению групп людей, склонных к мультифакториальным заболеваниям.

Т Е М А № 8 Медико-генетическое консультирование

В настоящее время число детей с тя­желыми наследственными заболевани­ями в странах бывшего СНГ превышает один миллион. На их лечение расходу­ются огромные материальные средства. В связи с этим диагностика, профилак­тика и лечение наследственных и врож­денных заболеваний у детей приобрета­ет большое значение.

Наиболее эффективным методом профилактики наследственной патоло­гии является медико-генетическое кон­сультирование, главная цель которого состоит в определении прогноза рожде­ния больных детей в семье, а также — консультирование по вопросам даль­нейшего планирования семьи.

Первая медико-генетическая кон­сультация была организована в конце 20-х гг. в Москве крупнейшим отече­ственным неврологом и генетиком С.Н. Давиденковым при институте нервно-психиатрической профилак­тики.

Первый кабинет по медико-генетиче­скому консультированию был организо­ван в 1941 г. Дж. Нилом в Мичиганском университете (США). В России в 1932г. под руководством С. Г. Левита был со­здан медико-генетический институт.

Интенсивное развитие медико-гене­тической помощи в нашей и других странах началось в 60-70 гг. XX в., что было связано как с ростом удельного ве­са наследственных заболеваний, так и с достижениями в изучении хромосом­ной патологии и болезней обмена ве­ществ. По данным 1995 г., на террито­рии Российской Федерации существо­вало 70 медико-генетических учрежде­ний, услугами которых пользовались около 80 тыс. семей.

Основная цель медико-генетического консультирования — предупреждение рождения больного ребенка. Главными задачами медико-генетического консультирования являются:

Установление точного диагноза на­следственной патологии.

Пренатальная (дородовая) диагно­стика врожденных и наследственных заболеваний различными методами (ультразвуковыми, цитогенетическими, биохимическими, молекулярно-генетическими).

Определение типа наследования заболевания.

Оценка величины риска рождения больного ребенка и оказание помощи в принятии решения.

Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.

Поводом для медико-генетического консультирования могут быть:

Рождение ребенка с врожденными пороками развития, умственной и фи­зической отсталостью, слепотой и глу­хотой, судорогами и др.

Спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения.

Неблагополучное течение беремен­ности.

Работа супругов на вредном пред­приятии.

Несовместимость супружеских пар по резус-фактору крови.

Возраст женщины старше 35 лет, а мужчины — 40 лет.

Медико-генетическая консультация включает 4 этапа: диагноз; прогноз; за­ключение; совет.

Работа начинается с уточнения диа­гноза заболевания. Точный диагноз — необходимое условие для любой кон­сультации. В некоторых случаях диа­гноз наследственной патологии мо­жет быть установлен врачом еще пе­ред направлением в консультацию. Это относится к хорошо изученным и довольно часто встречаемым наслед­ственным болезням, например, болез­ни Дауна, сахарному диабету, гемофи­лии, мышечной дистрофии и др. Чаще же диагноз неясен.

В медико-генетических консульта­циях диагноз уточняется благодаря использованию современных генети­ческих, биохимических, иммуногенетических и других методов.

Одним из основных методов явля­ется генеалогический метод, т.е. со­ставление родословной для супруже­ской пары, обратившейся в консуль­тацию. В первую очередь это относит­ся к тому из супругов, в родословной которого имелась наследственная па­тология. Тщательный сбор родослов­ной дает определенную информацию для постановки диагноза болезни.

В более сложных случаях, напри­мер, при рождении ребенка с множе­ственными пороками развития, пра­вильный диагноз может быть постав­лен лишь при использовании специ­альных методов исследования. В про­цессе диагностики нередко возникает необходимость обследования не толь­ко пациента, но и других членов се­мьи.

После установления диагноза опре­деляется прогноз для потомства, т.е. величина повторного риска рождения больного ребенка. Основой для реше­ния этой задачи являются теоретичес­кие расчеты с использованием мето­дов генетического анализа и вариаци­онной статистики или таблиц эмпирического риска. Это входит в функ­ции врача-генетика.

Передача наследственных заболева­ний возможна несколькими путями в зависимости от особенностей переда­чи наследственной патологии. Напри­мер, если у ребенка имеется заболева­ние, как у одного из родителей, это указывает на доминантный тип насле­дования. В таком случае при полной пенетрантности гена больные члены семьи передадут заболевание полови­не своих детей.

Наследственная патология у ребенка здоровых родителей указывает на ре­цессивный тип наследования. Риск рождения больного ребенка у родите­лей с рецессивным заболеванием со­ставляет 25%. По данным 1976 г. у чело­века было известно 789 рецессивно на­следуемых заболеваний и 944, наследуе­мых по доминантному типу.

Наследственная патология может быть сцеплена с полом (Х-сцепленный тип наследования). В этих условиях риск заболевания у мальчиков и носительства у девочек составляет 50%. Та­ких заболеваний в настоящее время из­вестно около 150.

В случае мультифакториальных бо­лезней генетическое консультирова­ние является достаточно точным. Эти болезни обусловлены взаимодействи­ем многих генов с факторами внешней среды. Число патологических генов и их относительный вклад в заболева­ние в большинстве случаев неизвест­ны. Для расчета генетического риска используются специально разработан­ные таблицы эмпирического риска при мультифакториальных заболева­ниях.

Генетический риск до 5% считается низким и не является противопоказани­ем к повторному рождению ребенка в семье. Риск от 6 до 20% принято считать средним, и в этом случае для дальней­шего планирования семьи рекомендует­ся всестороннее обследование. Генети­ческий риск свыше 20% принято отно­сить к высокому риску. Дальнейшее де­торождение в данной семье не рекомен­дуется.

При хромосомных болезнях вероят­ность повторного рождения больного ребенка крайне низка и не превышает 1% (при отсутствии других факторов риска).

Для транслокационной формы болез­ни Дауна при вычислении риска важно определить, кто из родителей несет сба­лансированную транслокацию. Напри­мер при транслокации (14/21) величи­на риска равна 10%, если носителем яв­ляется мать, и 2,5% — если носитель отец. При транслокации 21-й хромосо­мы на ее гомолог, риск рождения боль­ного ребенка составляет 100%, незави­симо от того, кто из родителей является носителем транслокации.

Для определения риска повторного рождения ребенка с патологией важно установить гетерозиготных носителей мутантного гена. Особое значение это имеет при аутосомно-рецессивном типе наследования, при наследовании, сцеп­ленном с полом, и близкородственных браках.

В ряде случаев гетерозиготное носительство устанавливается при анализе родословной, а также путем клиничес­ких и биохимических анализов. Так, ес­ли у отца имеется рецессивное заболе­вание, сцепленное с Х-хромосомой (на­пример, гемофилия), то с вероятностью 100% его дочь будет гетерозиготна по данному гену. Наряду с этим, снижение антигемофильного глобулина в сыво­ротке крови у дочерей отца-гемофилика может служить вполне убедительным доказательством гетерозиготного носительства гена гемофилии.

В настоящее время некоторые на­следственные заболевания устанавли­ваются с помощью ДНК-диагностики.

Гетерозиготным носителям дефект­ных генов следует избегать близкород­ственных браков, заметно увеличиваю­щих риск рождения детей с наследст­венной патологией.

Заключение медико-генетического консультирования и советы родителям (два последних этапа) могут быть объе­динены. В результате проведенных ге­нетических исследований врач-генетик дает заключение об имеющейся болез­ни, знакомит с вероятностью возникно­вения болезни в будущем, дает соответ­ствующие рекомендации. При этом учи­тывается не только величина риска по­явления больного ребенка, но и тяжесть наследственного или врожденного забо­левания, возможности пренатальной диагностики и эффективности лечения. Вместе с тем, все решения по дальней­шему планированию семьи принимают­ся только супругами.

источник